原创 奇点网 奇点肿瘤探秘 2024年1月11日
近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，为人类治愈恶性肿瘤带来了希望，但只有少部分患者获得了持久疗效。
免疫治疗的疗效依赖于T细胞的肿瘤杀伤作用，但是T细胞如果进入不了肿瘤内部，一切都是空谈。打个比方，免疫治疗好比一场足球比赛，T细胞相当于“传球”。目前最急需的临门一脚便是打开肿瘤的“大门”，让T细胞进入肿瘤“大展身手”。
此处的“大门”正是异常的肿瘤血管。一旦细胞发生恶变，就会“城门失火、殃及池鱼”，肿瘤里的血管也会遭到破坏，进而会让血管发生一系列的病变，使其失去原有的输送T细胞功能，并会让血管分泌出很多具有免疫抑制功能的分子。可以说异常的肿瘤血管对T细胞来说就是“城门紧闭”。
因此，如何让异常的肿瘤血管变得正常化，即血管投递功能更多地发挥作用，从而让更多的T细胞进入肿瘤的“大门”打开，是摆在科学家面前的一个亟需攻克的重大难题。
肿瘤血管正常化增加淋巴细胞浸润，改善免疫原性[1]
过去二十年间，在研发正常化的肿瘤血管疗法上，科学家们进行了异常艰辛的探索。其中的先驱人物之一便是哈佛大学的拉克什·贾恩（Rakesh Jain）教授，他提出通过抑制血管生成因子或能让肿瘤血管变得正常。
遗憾的是，临床研究结果表明对于大多数恶性肿瘤，抑制血管内皮生长因子的贝伐珠单抗并不能产生有效作用。多数情况下，只有短暂且微弱的血管改变结果，且并不能显著促进T细胞进入肿瘤。
苏格兰药理学家、诺贝尔奖得主詹姆斯·布莱克（James Black）曾提出新药发现研究的至理名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，是指新药发现的最佳之路起始于老药，即“老药新用”。
自从上世纪70年代两届诺贝尔奖得主莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）首次报道静脉输注大剂量维生素C能延长肿瘤患者生存期以来，医学界掀起研究用维生素C这一“老药”“新用”于癌症治疗的热潮。然而，后来由于妙佑医疗国际的临床试验得出结论认为，口服高剂量维生素C对于癌症患者没有明显益处，维生素C逐渐被打入癌症治疗的“冷宫”。
直到2005年，美国国立卫生研究院（NIH）的马克·莱文（Mark Levine）团队研究证实：只有通过静脉注射，人体内的维生素C浓度才能达到可发挥抗癌效果的药理学水平（大于200μM）[2,3]。
口服时，人体血浆中维生素C的浓度受多种共同作用的机制严格控制：肠道吸收，组织蓄积，肾脏重吸收和排泄，故口服再多的维生素C，血药浓度也无法超过200μM。妙佑医疗国际研究中使用的口服维生素C剂量产生的血浆峰值浓度低于200μM。相反，在鲍林研究中使用的相同剂量的静脉注射将产生接近6mM的峰值血浆浓度，高出25倍以上。
因此，药理学浓度的维生素C是选择性杀伤癌细胞的关键，而药理学浓度只有通过静脉注射的给药方式才能达到，而非口服。自此，维生素C治疗癌症的研究热潮重新被点燃。
鉴于维生素C在肿瘤治疗中的巨大潜力，那么科学家们不禁要问维生素C是不是打开T细胞进入肿瘤“大门”的钥匙？2024年开门大吉！来自海军军医大学的王红阳/杨文团队给出了肯定的答案！
该团队揭示了抑癌基因TET2通过肝癌细胞cGAS介导的血管内皮细胞STING激活，促进肿瘤血管正常化和增强抗肿瘤免疫反应，并通过大剂量维生素C激活TET2诱导肝癌血管正常化，改善免疫治疗疗效。相关研究发表在著名学术期刊《自然·通讯》上[4]。
论文首页截图
该团队利用Cgas/Sting基因敲除小鼠模型发现，肿瘤细胞cGAS和宿主细胞STING以相互依赖的方式，调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫反应。
机制上，TET2协同IL-2/STAT5A信号通路上调肝癌细胞cGAS表达并分泌cGAMP。随后，cGAMP通过LRRC8C通道转运至血管内皮细胞，并激活其STING通路，从而促进T细胞的招募和跨内皮迁移，导致肿瘤浸润的T细胞明显增多，最终使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。
重要的是，在动物模型中发现通过注射大剂量维生素C激活TET2和cGAS，可以有效诱导肿瘤血管正常化，显著提升抗PD-L1抗体单用或联合IL-2治疗肝癌的效果。
文章内容总结图
总而言之，该研究不仅揭示了肝癌细胞和内皮细胞通过cGAS-STING通路介导的交互作用调控肿瘤血管重塑和抗肿瘤免疫的新机制，而且从血管和免疫的角度，拓展了经典抑癌基因TET2的抑癌功能，更重要的是提供了一种通过输注大剂量维生素C促进肝癌血管正常化和改善免疫治疗疗效的新策略，为进一步临床试验提供了依据。
光明总与黑暗相依，维生素C也是一面天使一面恶魔！虽然该研究又是静脉输注大剂量维生素抗癌的又一力证，但是最近有研究表明口服维生素C发挥的抗氧化作用，可能会促进肿瘤血管生成和转移[5]。因此，具体的肿瘤临床治疗必须还得谨遵医嘱！
参考文献：
1. Benavente S, Sánchez-García A, Naches S, et al. Therapy-Induced Modulation of the Tumor Microenvironment: New Opportunities for Cancer Therapies. Front Oncol. 2020;10:582884. doi: 10.3389/fonc.2020.582884.
2. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(38):13604-9. doi: 10.1073/pnas.0506390102.
3. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(32):11105-9. doi: 10.1073/pnas.0804226105.
4. Lv H, Zong Q, Chen C, et al. TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer. Nat Commun. 2024;15(1):6. doi: 10.1038/s41467-023-43743-9.
5. Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;133(20):e169671. doi: 10.1172/JCI169671.
🚨超过100项研究证实，高剂量维生素C可通过以下途径消除癌细胞：
- 促氧化性肿瘤破坏
- 表观遗传重编程
- 致癌信号抑制
- 免疫激活
人体试验已经表明，维生素C可以缩小肿瘤并提高生存率。
🚨最新研究：高剂量维生素C是一种强效抗癌剂
数十年的证据表明，维生素 C 通过四种强大的机制攻击癌症：促氧化细胞毒性、表观遗传重编程、信号通路抑制和免疫激活。
《基因与疾病》杂志上发表的一篇新论文分析了 150 多项研究，发现当维生素 C 达到真正的药理水平（20-30 mM）时，它的作用就像一种靶向的、肿瘤选择性疗法——这是过去由于剂量不足而错过的。
证据基础涵盖了数十年的实验室研究、动物研究和早期临床研究。
主要发现⬇️
✅高剂量维生素 C 可成为癌症杀手——产生过氧化氢爆发，摧毁癌细胞，同时保护健康细胞。
✅癌细胞由于铁过量、大量吸收维生素 C 和抗氧化防御能力弱而特别脆弱。
✅ KRAS 和 BRAF 突变癌症非常敏感——当添加高剂量静脉注射维生素 C 时，会导致代谢崩溃、肿瘤急剧缩小，并改善治疗效果。
✅维生素 C 可关闭肿瘤的“生存开关”（HIF-1α）——阻止血管生长、转移程序和缺氧驱动的肿瘤生存。
✅它通过 TET 酶激活来重编程癌细胞 DNA，逆转异常甲基化并重新激活抑癌基因。
✅它增强抗肿瘤免疫力——更多的 CD4+/CD8+ T 细胞，更强的 NK 和 γδ T 细胞活性，更高的 IL-12 和颗粒酶 B，以及对 PD-1/CTLA-4 免疫疗法的增强反应。
✅人体试验已经显示出真正的益处——胰腺肿瘤缩小、胶质母细胞瘤生存期延长、肺癌反应率更高、化疗毒性更低。
✅有效剂量很高：75-100 克静脉注射（或 >1 克/公斤），每周 2-3 次——达到真正杀癌范围所需的剂量。
结论：高剂量静脉注射维生素 C 是一种多机制、靶向肿瘤的抗癌疗法，几十年来一直被低估——现在值得进行现代 III 期试验。
