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《伊维菌素(Ivermectin)的前世今生》
2015 年诺贝尔生理学或医学奖，由中国科学家 Youyou Tu （屠呦呦）以及两位科学家： William C. Campbell 和 Satoshi Ōmura 共同分享。屠呦呦教授因发现抵御疟疾的青蒿素而闻名海内外；William C. Campbell 和 Satoshi Ōmura因合作开发出抵御蛔虫感染的伊维菌素(Ivermectin)而获此殊荣。青蒿素的发现故事，想必大家早已耳熟能详，它激励着一代医药人；相较之下，大家对伊维菌素则稍显陌生，今天诸位就随小编一起，探寻伊维菌素的前世今生吧。
寄生虫病曾经是人类面临的头等难题，20世纪中叶，三种严重的寄生虫病分别为：河盲症(River Blindness)、淋巴丝虫病(Elephantiasis)和疟疾(Malaria)，这三种疾病的主要分布在热带地区，如图1中蓝色区域所示。
图1 三种严重的寄生虫病全球区域分布
1973年，日本微生物学家Satoshi Ōmura在土壤中发现了新型的链霉菌，该链霉菌被成功分离并在实验室进行培养，如图2所示。Satoshi Ōmura发现这些链霉菌可以产生抗寄生虫的物质，在默克药物筛选实验室的协助下，研究者于1975年完成了对有效成份的纯化鉴定，命名为阿维菌素(Avermectins)。致力于寄生虫研究的美国科学家William C. Campbell ，对阿维菌素进行一定的化学结构修饰，得到了更加安全高效的伊维菌素。1981年，伊维菌素在畜牧业、农业、水产养殖等领域取得上市准许(商品名，Mectizan)。几年后，伊维菌素被证实具有应用于人类健康方面的潜力，于1987年完成注册，病人很快就享受到免费使用的优惠，当时人类社会正致力于控制热带贫困地区流行的盘尾丝虫病(Onchocerciasis，也被称为河盲症)。
图2 阿维链霉菌培养基生长状态及显微影像
今天，伊维菌素仍然是一个充满着未知的药物，很少有药物能像它一样给人类的健康和福祉带来如此大的积极影响。伊维菌素是一个广谱抗寄生虫药，是人类和动物首选的抗肠道寄生虫药。人用伊维菌素口服药片主要用于治疗丝虫疾病，和其它与蠕虫相关的感染，以及一些表皮寄生虫导致的皮肤病，同时还能祛除一些昆虫伤害。在许多国家，伊维菌素被批准用于盘尾丝虫病、淋巴丝虫病、类圆线虫病和疥疮等，最近还被用来对付头虱。目前，伊维菌素经常被临床医生们以一些未批准的方式治疗多种疾病。
过去：无与伦比的成功
也许，没有比伊维菌素离穷苦人更近的药物了。全球每年大约有2.5亿人服用伊维菌素，抵御两种可怕的疾病–盘尾丝虫病和淋巴丝虫病。这些人多居住在偏远落后的欠发达地区，没有机会接受最基本的医疗救助，得益于药品捐助组织的帮助，他们才得以享受免费提供的伊维菌素。
当阿维菌素被发现的时候，他就被认为是一类全新结构的抗寄生虫药物，在体内或体外实验中，它对各种病原体都有着杀灭的功效。1979年，阿维菌素首次见诸论文报道，文中鉴定出阿维菌素是一种18元大环内脂类物质，并介绍用阿维链霉菌(S. avermectinius)发酵获得产品的方法。阿维菌素家族显示出非凡的驱蠕虫潜能，经过化学改造的结构类似物–伊维菌素是一个更安全有效产品，它由两个经化学改造的阿维菌素类似物混合而成，包含80%的22,23-dihydroavermectin-B1a 和 20% 22,23-dihydroavermectin-B1b，如图3所示。
图3 阿维菌素和伊维菌素化学结构
伊维菌素对线虫、昆虫和蜱螨类等各种寄生虫，在小剂量使用时，均有良好的效果和安全性。1981年上市，迅速被用于全球畜牧业领域，抵御线虫和其它各类感染。1987年完成对人体使用注册，随即被捐赠用于盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的治疗。这项规模浩大的药品捐赠工程施行以来，累计帮助了15亿人次。最新的数据显示，每年全球约1.86亿人仍然需要治疗，约1.12亿人能够获得药物，人群主要分布在非洲区域。
伊维菌素带来绵延40年之久的巨大成功，各研究机构也在倾力对其进行研究，遗憾的是，其作用机理仍然是个难解的谜。此外，尽管在动物身上的寄生虫很快就对伊维菌素产生了耐药性，但人体内的寄生虫并未有耐药性的发生，即使在那些已经服用了30年的人群中间。
现在：机理成谜
阿维菌素通过干扰谷氨酸门控氯离子通道(glutamate-gated chloride channels)来实现对神经传导的控制，同时对γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid , GABA)受体有轻微的影响。它扰乱神经和肌肉细胞间的神经传导，引起超极化神经膜，诱发机体麻痹，特别是在与寄生虫存活显著相关的咽泵部位，进而杀死寄生虫。在线虫和昆虫中与GABA相关联的通道很常见，而在哺乳动物中，GABA受体和神经全都包裹在中枢神经系统中。伊维菌素对于脊椎动物相当安全，因为它无法穿透血脑屏障。
伊维菌素作用于人体寄生虫的完整机理仍然有待研究，服用伊维菌素后的最大血浆浓度与麻痹微丝蚴所需的浓度仍有较大的差别。目前，有越来越多的证据在支持这样的假说–微丝蚴的清除取决于免疫过程。
伊维菌素能够快速清除表皮淋巴管中的微丝蚴，并且药效持久，它的高脂溶性能够让药物快速遍布全身。对于口服给药，约4h后出现平均血浆浓度峰值，可能是因为药物参与了肝肠循环，第二次峰值出现在6-12h，药物半衰期为12h。治疗两天后，微丝蚴数量下降78%，治疗两周后，微丝蚴数量下降98%，此状况可维持12个月之久。
伊维菌素的主要作用靶点是谷氨酸门控氯离子通道，同时，它也对其他无脊椎动物神经递受体起作用，包括GABA、组胺和pH敏感氯离子通道。另外，即使低剂量的伊维菌素也能在基因表达层面影响雌性蠕虫的生殖活动。
最近的研究表明，谷氨酸门控氯离子渠道只在肌肉组织周围的丝虫排泄–分泌囊泡进行表达，这表明来源于排泄–分泌囊泡的物质将受到调控。越来越多的证据表明，伊维菌素并非直接杀死寄生虫，而是采用了一种间接的方式–抑制寄生虫逃避宿主免疫系统。免疫调节剂带来更小的副作用，同时也避免了寄生虫的耐药性，这或许是人体寄生虫并未对伊维菌素产生耐药性的原因。
未来：治疗多种疾病的潜能
伊维菌素注册用来治疗人类感染盘尾丝虫病和粪类圆线虫病，并联合阿苯达唑，防治淋巴丝虫病，但是，现在它越来越多地被用来防治其他各种疾病，如表1所示。
表1 伊维菌素潜在的疾病治疗领域
30年来，在人类与寄生虫病斗争的过程中，伊维菌素曾立下赫赫战功，拯救了数以百万的生命，这是近代制药工业辉煌的一页。随着医药技术的飞速发展，曾经肆虐人类社会的寄生虫病、细菌感染、病毒感染性疾病已经得到初步控制。当前，癌症、心脑血管疾病、糖尿病等慢性疾病已经成为威胁人类健康的首要因素，为了应对困局，生物技术突飞猛进，各种新型的抗体药物如雨后春笋般涌现。我们在精心开发新药的同时，也不要忘记那些名噪一时的老药，比如，伊维菌素，它已经在许多疾病领域显示出非凡的潜力。老药新用，或许也是医药创新的一条蹊径吧。
参考文献：The Journal of Antibiotics advance online publication, 15 February 2017; doi:10.1038/ja.2017.11
撰文：原野 编辑：Redly
【科研动态】生命学院高尚邦团队发现伊维菌素抗药性新分子机制
作者：编辑：何雪梅 时间：2025-04-03 点击量：65次
广谱抗寄生虫大环内酯类（MLs, 包括伊维菌素IVM、阿维菌素AVM和多拉菌素DOM）的耐药性问题已成为全球寄生虫防控的重大挑战，严重影响畜牧生产和人类健康[1-3]。为应对这一难题，解析耐药性产生的分子机制至关重要。
2025年4月1日，华中科技大学高尚邦教授课题组在eLife上发表了题为“UBR-1 deficiency leads to ivermectin resistance in Caenorhabditis elegans”的研究成果（图1）。该研究利用秀丽线虫为模型，首次阐明泛素连接酶UBR-1缺陷通过谷氨酸代谢异常下调谷氨酸门控氯通道（GluCls）表达，进而导致IVM抗药性的分子机制。这一发现为理解寄生虫耐药性机制提供了新视角，为开发针对谷氨酸信号通路的多药联用抗耐药策略奠定了理论基础。
图1. eLife文题
实验发现 ubr-1突变体线虫在5 ng/mL的IVM/AVM/DOM处理后存活率显著高于野生型线虫，表明ubr-1突变体线虫对驱虫药有广谱的抗药性。同时，突变体的体长、咽泵速率和运动速度等表型对IVM的敏感性均降低，提示ubr-1突变体线虫抗药性具有多维度特征。通过外源谷氨酸预处理野生型线虫，可模拟ubr-1突变体的高谷氨酸环境，并显著增强其对IVM的抗性。而天冬氨酸和γ-氨基丁酸预处理无此效应，证明谷氨酸特异性诱导耐药性。进一步利用头孢曲松钠（Cef）降低ubr-1突变体的谷氨酸水平后，其IVM抗性被完全逆转。此外，敲除谷氨酸合成酶GOT-1或转运蛋白EAT-4亦可恢复IVM敏感性，表明谷氨酸代谢通路的异常是耐药性产生的核心环节。
为了进一步检查 IVM 靶向的 GluCls 功能损伤, 作者通过5-羟色胺（5-HT）刺激咽部MC神经元，激活咽部肌肉钙活性。发现野生型线虫的钙活性受IVM强烈抑制，而ubr-1突变体对此抑制作用表现出显著抗性。UBR-1回补或降低谷氨酸水平（去除谷氨酸合成酶GOT-1或谷氨酸囊泡转运蛋白EAT-4以及 Cef 处理）后，IVM对咽部肌肉钙活性的抑制效应得以恢复，证实谷氨酸积累通过下调GluCls功能导致耐药性。
综上所述，该研究发现在ubr-1突变体中，Glu 水平上升使得 IVM 靶向的 GluCls 的表达降低，导致 IVM 对 5-HT 诱发的咽部肌肉钙活性降低产生抑制效果，从而产生 IVM 抗药性（图2）。该研究首次阐明UBR-1蛋白缺陷→谷氨酸代谢异常→GluCls表达下调→伊维菌素（IVM）抗药性的分子通路, 发现谷氨酸稳态在耐药性中的关键作用，为抗寄生虫药物设计、耐药性防控及神经药理学研究提供了重要依据。
图2. UBR-1 介导的 IVM 抗药性机制模式图
原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.103718.3
华中科技大学生命科学与技术学院博士黎依，博士研究生龚龙和硕士吴静为本论文的共同第一作者，高尚邦教授为通讯作者。研究得到了多伦多大学合作伙伴的支持，研究受国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、重点国际（地区）合作与交流项目资助。
通讯作者简介：高尚邦，华中科技大学教授，博士生导师。高尚邦教授团队致力于研究运动稳态与重构，特别是运动序列转换的神经环路、分子机制与计算原理，对于运动协调、运动本体感知、运动稳健与灵活性以及运动疾病治疗等感兴趣，欢迎感兴趣同学加入。以（共同）通讯作者在Nature Methods、Nature Communications （2）、 PloS Biology（2）、 Science Advances、Elife（2）、Cell Reports、EMBO Reports、 ACS Nano、Small等著名学术期刊，发表论文20余篇，受邀综述和书籍章节5篇。
[1] Wolstenholme AJ, Kaplan RM (2012) Resistance to macrocyclic lactones Current Pharmaceutical Biotechnology 13:873–887.
[2] Kaplan RM, Vidyashankar AN (2012) An inconvenient truth: global worming and anthelmintic resistance Veterinary Parasitology 186:70–78.
[3] Fissiha W, Kinde MZ (2021) Anthelmintic resistance and its mechanism: A review Infection and Drug Resistance 14:5403–5410.