Molecular Basis of Disease的Repositioning Ivermectin for Covid-19 treatment: Molecular mechanisms of action against SARS-CoV-2 replication。
伊维菌素可以清除93%的病毒颗粒。
One promising study had reported a marked reduction of 93% of released virion and 99.98% unreleased virion levels upon administration of IVM to Vero-hSLAM cells.
伊维菌素的攻击病毒程序主要有2项内容：抑制细胞液细胞核通讯互动程序的运转和抑制病毒细胞内部复制。
抑制细胞液细胞核通讯互动程序的运转主要是抑制病毒分子Importin heterodimer complex (IMPα/β1)和抑制细胞STAT3。
抑制病毒细胞内部复制主要是抑制病毒3CLpro程序和抑制病毒S蛋白。
IVM’s mode of action centres around the inhibition of the cytoplasmic-nuclear shuttling of viral proteins by disrupting the Importin heterodimer complex (IMPα/β1) and downregulating STAT3, thereby effectively reducing the cytokine storm. Furthermore, the ability of IVM to block the active sites of viral 3CLpro and S protein, disrupts important machinery such as viral replication and attachment.
新冠病毒结构化蛋白列表：
spike protein (S), envelope protein (E), membrane protein (M), nucleocapsid protein (N)。
新冠病毒非结构化蛋白列表：
non-structural proteins (NSP 1–16)。
The typical layout for SARS-CoV-2 genome is denoted as follows [5′ ‑leader-UTR-replicase-S-E-M-N-3′-UTR-poly (A) tail], with accessory genes scattered between the structural genes (S-EM-N) at the 3′ end (38×). Under the envelope, it consists of a ~29.9 kilobase (kb) RNA genome with 2/3rd of the genome containing the main open reading frame 1a and 1b (ORF1ab) replicase gene from the 5′ -end, encoding for the non-structural proteins (NSP 1–16) while the remaining 1/3rd genome encodes for the structural proteins (spike protein (S), envelope protein (E), membrane protein (M) and nucleocapsid protein (N)) [46].
新冠病毒非结构化蛋白功能列表：
NSP 1 and 3：inhibit IFN signalling, interrupting the translation of RNA and innate immune responses。抑制正常的自然/天然免疫防线免疫反应。
NSP 3 and 5：promote cytokine expression and viral protein cleavage。
NSP-12：an RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) and has been shown to be inhibited by IVM。
伊维菌素可以抑制新冠病毒NSP-12程序。
The NSPs play an important role for viral replication in infected host cells. NSP 1 and 3 are known to inhibit IFN signalling, interrupting the translation of RNA and innate immune responses [47]. NSP 3 and 5 promote cytokine expression and viral protein cleavage [47]. NSP-12 is an RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) and has been shown to be inhibited by IVM in studies on SARS-CoV and MERS-CoV [48,49].
新冠病毒攻击人体48小时已内，伊维菌素可以抑制新冠病毒抑制程序。
However, a recent discovery from Monash University, Australia reported that IVM could inhibit SARS-CoV-2 within a 48 h post-infection, drawing much attention worldwide [22].
International Journal of Immunopathology and Pharmacology的A scoping review of the pathophysiology of COVID-19。
潜伏阶段是第1天到第5天，潜伏阶段有大量的病毒复制事件发生，病症严重程度(severity of illness)是很低的。症状出现阶段是第5天到第11天，症状出现阶段有大量的病毒复制事件发生，病症严重程度(severity of illness)是增长的，新冠病毒感染人员出现发热，咳嗽，头痛等症状。早期肺炎出现阶段是第11天到第14天，早期肺炎阶段没有病毒复制事件发生，病症严重程度(severity of illness)是缓慢增长的，新冠病毒感染人员出现轻度缺氧症状，新冠病毒感染人员出现免疫系统伤害。后期肺炎出现阶段是第14天到第28天，后期肺炎阶段没有病毒复制事件发生，病症严重程度(severity of illness)是快速增长的，新冠病毒感染人员出现进阶缺氧症状，新冠病毒感染人员出现严重免疫系统伤害。
新冠病毒感染阶段的前半阶段才有病毒复制，新冠病毒感染阶段的后半阶段只有免疫系统伤害。
细胞液细胞核通讯互动程序的主要信号是Importin heterodimer complex (IMPα/β1)。
病毒分子可以攻击细胞核以前需要可以进入细胞核。病毒分子进入细胞核需要细胞液细胞核通讯互动程序。
病毒分子可以进入细胞核的病毒列表：Influenza (NP), Dengue Virus (NS5), HIV-1 (Integrase), SARS-CoV (ORF6), SARS-CoV-2 (NSP12-RdRp)。
列表病毒有2个信息：病毒名称，病毒申请进入细胞核的病毒分子名称。
伊维菌素抑制病毒分子Importin heterodimer complex (IMPα/β1)，伊维菌素抑制新冠病毒NSP-12程序。
新冠病毒分子进入细胞核需要启用新冠病毒NSP-12程序，新冠病毒NSP-12程序需要使用Importin heterodimer complex (IMPα/β1)。
Importin heterodimer complex (IMPα/β1)是正常的细胞液细胞核通讯互动程序的主要信号，新冠病毒NSP-12程序也需要使用Importin heterodimer complex (IMPα/β1)。
病毒攻击细胞时使用细胞正常程序。
This nuclear transport complex has been documented to have been hijacked by many viruses, such as Influenza (NP), Dengue Virus (NS5), HIV-1 (Integrase), SARS-CoV (ORF6), and the most recently by SARS-CoV-2 (NSP12-RdRp) to gain access into the nucleus and to facilitate infection (42×,44×,48×). Theoretically, the IVM binds to the IMPα, dissociating the IMPα from the heterodimer IMPα/β1 complex, thus preventing nuclear import of viral proteins via the NPC, halting the IMPα/β1 dependent nuclear import activities of viral SARS-CoV-2 proteins (NS12-RdRp) [56] (Fig. 1).
伊维菌素抑制病毒分子Importin heterodimer complex (IMPα/β1)图件。
A是正常人体细胞液/细胞核图件，B是病毒攻击细胞液/细胞核图件，C是伊维菌素攻击病毒攻击图件。
SARSCoV-2 NSP1抑制细胞STAT1，抑制STAT1就是释放STAT3。
Upon SARS-CoV-2 infection, the activity of STAT1 is inhibited by the SARSCoV-2 NSP1 and ORF6 proteins. The reduced STAT1 level is compensated by an enhanced STAT3 activity, subsequently inducing STAT3-ISGs [60].
Signal Transduction and Targeted Therapy的The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic。
细胞STAT系列分子程序图件。
细胞STAT1：Inhibit tumor occurrence, regulate immune response.
细胞STAT3：Regulate Th17 (细菌) immune response, Regulate the occurrence of tumors.
Regulate不是Inhibit。
伊维菌素抑制病毒分子STAT攻击程序图件。
A是正常人体细胞液/细胞核图件：
细胞液STAT1增加，细胞核STAT1增加，细胞液STAT3减少，细胞核STAT3减少。
B是病毒攻击细胞液/细胞核图件。
细胞液STAT1减少，细胞核STAT1减少，细胞液STAT3增加，细胞核STAT3增加。
IVM是伊维菌素分子程序出现位置，出现位置共有3处：
病毒颗粒人体细胞细胞膜ACE-2，
细胞液STAT3，
细胞液细胞核外膜NPC。
新冠病毒分子攻击细胞STAT1和细胞STAT3的双向动态互动有严重的坏的后果。
In short, the activity of STAT3 is upregulated in many ways, and the activity of STAT1-mediated IFN-I response is downregulated upon SARS-CoV-2 infection. The hyperactivation of STAT3 upon SARS-CoV-2 infection leads to a cascade of deleterious events.
细胞STAT系列分子程序异常，细胞免疫反应异常，病毒颗粒人体细胞细胞膜ACE-2过度表达，病毒复制增加。
It was evident that the overexpression of ACE2 was highly associated to SARS-CoV-2 replication, from which the concentration of ACE2 remained at a high level at 72 h post-infection [71]. The overexpression of ACE2 can be induced by the interferons and cytokines associated with ARDS, regulated by the JAK-STAT signalling pathways.
能够改变病毒颗粒人体细胞细胞膜ACE-2表达程度的细胞分子列表：
IL-7R, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, STAT1, STAT3, STAT4, STAT5。
Several studies have since demonstrated the association between ACE2 expression and the levels of signalling cascade components (IL-7R, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, STAT1, STAT3, STAT4, STAT5) [71,72].
Signal Transduction and Targeted Therapy的The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic。
细胞JAK系列分子程序图件。
分子医学的时代不是细胞医学的时代。
免疫系统，免疫系统免疫防线，免疫系统免疫防线免疫细胞，免疫系统免疫防线免疫细胞免疫分子程序。
非免疫系统免疫防线免疫细胞其他细胞免疫分子程序。
2021年5月17日The Journal of Antibiotics发表伊维菌素论文。论文是The mechanisms of action of Ivermectin against SARS-CoV-2: An evidence-based clinical review article。论文主要讨论了伊维菌素，人体细胞（病毒入侵人体细胞）和新冠病毒的互动程序。
伊维菌素的抗击新冠病毒程序包含4个部分：冲击新冠病毒入侵人体细胞程序，冲击新冠病毒复制程序（被入侵人体细胞部分，宿主细胞部分），处理宿主细胞的炎症反应，处理宿主细胞的其他目标。论文给出了伊维菌素的抗击新冠病毒程序图件。图件中有红色标记的位置就是伊维菌素的行动位置。图件标有7处不同行动位置不同行动内容的伊维菌素。由于图件比较复杂，笔者先简单介绍基本内容。然后读者可以看到完整的图件。
新冠病毒的入侵。IVM就是伊维菌素。伊维菌素干扰和抑制新冠病毒的人体细胞绑定（红色标记），新冠病毒入侵人体细胞需要先攻击细胞的细胞膜。绿色图形是新冠病毒突刺蛋白（spike protein )。蓝色图形是人体细胞细胞膜。新冠病毒的蛋白基因序列被列出：ORF 3a， NSP-1，ORF-6（只列出全部基因序列的3个基因序列分段）。IFN signalling是干扰素信号（分子信号和分子信号通路）。新冠病毒入侵人体细胞后成为病毒RNA（脱壳）。
新冠病毒入侵人体细胞后利用人体细胞资源复制新冠病毒。新冠病毒需要联络人体细胞细胞核。图件中的nuleus图形就是细胞核。伊维菌素的任务是冲击3个新冠病毒程序（红色标记）：KPNA-1，Rdrp和IMP。KPNA-1的任务是细胞核外侧细胞核侧通路的建立，KPNA-1的任务是将细胞核外侧蛋白质运输到细胞核内部（细胞核侧）。抑制KPNA-1就是不让新冠病毒联络人体细胞细胞核。Rdrp的任务是利用人体细胞资源复制新冠病毒。抑制Rdrp就是不让新冠病毒破坏人体细胞。IMP是mRNA（信使RNA）结合蛋白。IMP和mRNA（信使RNA）有关系。抑制IMP就是冲击新冠病毒的复制程序。
完整的图件标有7处不同行动位置不同行动内容的伊维菌素。
论文指出新冠疫情处于危急的阶段，建议新冠疫情抗击程序考虑认证的药物。新冠ｍRNA疫苗只有FDA的紧急使用授权。新冠疫情爆发时，全球没有冠状病毒疫苗。
2020年9月cellular physiology发表了有意义的国内新冠伊维菌素论文。论文是Quantitative proteomics reveals a broad‐spectrum antiviral property of ivermectin, benefiting for COVID‐19 treatment。论文对比了新冠病毒，艾滋病毒，肝炎病毒和埃博拉病毒。论文讨论了284种新冠病毒基因分段和52种新冠病毒蛋白的伊维菌素冲击程序。
论文提供了不同病毒的病毒蛋白伊维菌素效用图件。论文讨论了52种新冠病毒蛋白的伊维菌素冲击程序。图件中有新冠病毒，艾滋病毒，埃博拉病毒，肝炎病毒，疱疹病毒。最重要的内容是病毒重叠蛋白。新冠病毒有37种独有病毒蛋白，新冠病毒有10种艾滋病毒蛋白，新冠病毒有9种埃博拉病毒蛋白，新冠病毒有11种HPV病毒蛋白，新冠病毒有10种HCMV病毒蛋白。任何低估新冠病毒的做法都会支付惨重的代价。放弃抗击新冠病毒是最黑暗的意见。
