越南即时制备CAR-T细胞疗法治疗B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的疗效研究

CAR-T细胞疗法为复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗带来了革命性突破，但在医疗资源有限的地区，患者获取该疗法的渠道仍受到极大限制。近日，一项发表于《分子治疗·肿瘤学》的I期临床研究，首次在越南本土评估了即时制备（point-of-care, PoC） CD19靶向CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性B细胞ALL和NHL患者的安全性与可行性。研究结果显示，该疗法毒性可控、早期疗效令人鼓舞，为资源有限地区提供了一种高性价比的先进细胞治疗方案，也为CAR-T疗法的全球普及提供了重要的实践参考。

该研究由越南VinUni大学、Vinmec医疗系统等机构的研究人员联合美国加州大学旧金山分校团队共同开展。

研究背景：CAR-T疗法的全球可及性难题

现有获批的CAR-T产品均采用中心化制备模式，细胞需送至专业实验室加工后再运回临床机构，不仅生产成本高昂，还存在周转时间长的问题，这成为欧美以外国家和地区患者接受治疗的主要障碍。

为解决这一难题，部分医疗中心开始探索即时制备模式，即在临床机构内就地完成CAR-T细胞的制备，以降低成本、缩短周转时间。本次研究是越南首个评估即时制备CAR-T细胞（VinCART-T）治疗复发/难治性ALL和NHL的临床研究，填补了东南亚地区在该领域的研究空白。

研究设计：本土化即时制备，纳入16例患者开展I期试验

本研究为单中心I期临床试验，于2023年8月至2025年6月在越南河内开展，经越南国家伦理委员会批准，临床试验注册号为NCT06027957，患者的CAR-T治疗及相关临床费用由研究赞助方全额承担。

研究对象

研究最初纳入18例符合入组标准的复发/难治性B细胞ALL和NHL患者，其中2例因CAR-T细胞产品未达到放行标准被排除，最终16例患者纳入疗效分析，包括8例ALL患者和8例NHL患者。

ALL患者中位年龄14岁（5-50岁），均为复发患者，其中4例原发耐药、4例对末次治疗应答不全，2例骨髓原始细胞比例超过5%，既往治疗线数中位数为3线（1-3线）；
NHL患者中位年龄41岁（32-55岁），3例原发耐药、5例复发，1例合并巨大肿瘤（117×81mm），既往治疗线数中位数为3线（2-5线）。

CAR-T细胞即时制备与给药

研究采用CliniMACS Prodigy®全自动细胞制备系统在院内完成CD19靶向CAR-T细胞的即时制备，所使用的慢病毒载体编码FMC63来源的抗CD19单链可变区、CD8连接区、4-1BB共刺激域和CD3-ζ胞内信号域。前2例患者的细胞制备从采血到回输的周转时间为13天，后续优化流程后缩短至9天。

所有患者在CAR-T细胞回输前接受环磷酰胺联合氟达拉滨的清淋化疗，随后静脉输注CAR-T细胞，细胞输注的中位剂量为1.9×10⁶个/kg（范围0.83-2.17×10⁶个/kg）。CAR-T细胞产品需通过严格的质量控制，放行标准包括：细胞活力＞70%、CD3+T细胞比例＞70%、CAR阳性细胞比例＞10%、无细菌/真菌/支原体污染、内毒素＜5EU/mL、载体拷贝数＜5/细胞等，所有入组患者的细胞产品均符合上述标准。

观察与评估指标

研究主要观察指标为疗法的安全性（不良事件、细胞因子释放综合征CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征ICANS）和有效性（完全缓解率CR、无进展生存期PFS），分别在治疗后30、90、180天进行骨髓穿刺（ALL）或PET-CT（NHL）检查；毒性评估采用CTCAE 5.0标准，CRS和ICANS采用美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）分级标准。

研究结果：毒性可控，早期疗效显著

安全性：无治疗相关死亡，毒性以轻中度为主

本研究中未出现与CAR-T细胞疗法相关的死亡病例，整体毒性谱温和，以轻中度不良反应为主，与国际已发表的临床研究结果相当。

有效性：缓解率高，无进展生存期表现优异

即时制备的VinCART-T细胞在复发/难治性ALL和NHL患者中展现出显著的早期抗肿瘤疗效，且缓解的持久性良好。

完全缓解率（CR）：ALL患者在治疗后30天的完全缓解率达100%，90天降至75%，180天为62.5%，并在后续随访中保持该缓解率；NHL患者的完全缓解率在90天和180天均达87.5%，缓解率无明显下降。
无进展生存期（PFS）：ALL患者的中位随访时间为12.9个月，预估1年无进展生存率为62.5%（95%置信区间CI：36.5%-100%），中位无进展生存期尚未达到，3例患者因疾病进展死亡；NHL患者的中位随访时间为10.4个月，预估1年无进展生存率为87.5%（95%CI：67.3%-100%），中位无进展生存期同样尚未达到，仅1例合并巨大肿瘤的患者因疾病进展在治疗后7.4个月死亡。

CAR-T细胞的体内动力学：扩增能力强，可长期持久存在

CAR-T细胞的体内扩增和持久性是疗效的重要保障，本研究中即时制备的VinCART-T细胞展现出良好的体内动力学特征：

扩增与峰值：所有患者的CAR-T细胞在输注后10-14天达到扩增峰值，ALL患者的中位峰值为658.9个/μL，占CD3+T细胞的59.55%；NHL患者的中位峰值为1278.2个/μL，占CD3+T细胞的52.07%。
持久性：治疗后180天，患者体内仍可检测到CAR-T细胞，ALL患者的中位浓度为2.99个/μL，NHL患者为3.32个/μL；定量PCR检测显示，NHL患者的CAR载体拷贝数持久性优于ALL患者。
表型变化：输注的CAR-T细胞CD4:CD8比例均衡，输注后逐渐向CD8+T细胞为主的表型转变；且在输注后10-14天，细胞表型从中央记忆T细胞向效应记忆T细胞转化，保持了良好的细胞毒性功能，而中央记忆T细胞的初始表型也为CAR-T细胞的长期持久和疗效奠定了基础。

免疫相关指标变化

B细胞耗竭与恢复：所有患者在CAR-T细胞输注后均出现快速的B细胞耗竭，这是CD19靶向CAR-T细胞疗法起效的标志。ALL患者中，2例持续缓解的患者分别在治疗后60天和180天出现B细胞恢复，且恢复的B细胞为正常分化表型，其余患者至180天仍维持B细胞耗竭；NHL患者在180天随访期内均未出现B细胞恢复，持续保持B细胞耗竭状态。研究发现，早期B细胞耗竭的丢失是复发的危险因素，但本研究中2例B细胞恢复的ALL患者均未复发，提示正常B细胞的重建与疾病复发无直接关联。
免疫球蛋白水平：由于B细胞耗竭，所有患者的血清IgG水平均显著下降，基线中位IgG为990.5mg/dL，治疗后180天降至314.0mg/dL。6/8的ALL患者和5/8的NHL患者在随访中出现低丙种球蛋白血症（IgG<400mg/dL），并接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗以降低感染风险。
细胞因子变化：输注后3-7天，部分患者的血清IL-6和IFN-γ水平升高，其余细胞因子（GM-CSF、TNF-α、IL-4等）无明显变化；发生CRS的患者在输注后3天的IL-6水平较基线显著升高（p=0.01），且体温峰值与IL-6浓度、CAR-T细胞峰值均呈正相关，证实了IL-6在CRS发生中的核心作用。

疾病复发特征

本研究中3例ALL患者出现疾病复发，1例NHL患者出现疾病进展，复发/进展的主要特征为CD19抗原丢失：3例复发的ALL患者在复发时均检测到CD19阴性的白血病原始细胞克隆，其中2例患者基线时即存在少量CD19阴性克隆，提示抗原丢失是CAR-T疗法耐药的重要机制。此外，基线疾病负荷较高是预后不良的重要因素，复发的ALL患者基线骨髓原始细胞比例更高，进展的NHL患者合并巨大肿瘤，这也为后续研究的入组筛选提供了参考。

经济成本：性价比显著，为资源有限地区提供可行方案

本次研究中，越南即时制备VinCART-T细胞疗法的人均总费用约为12万美元，远低于欧美、新加坡、中国等地区的商业化CAR-T产品（美国商业化产品人均费用约62万美元），成为该疗法最核心的优势之一。

该费用主要包括两部分：一是CAR-T细胞制备成本，约8万美元，其中试剂和质量控制3.91万美元、慢病毒载体3.3万美元、人员成本0.23万美元、场地成本0.56万美元，这一制备成本与西班牙、德国、印度等国的即时制备CAR-T产品相当；二是临床诊疗相关成本，约4万美元，包括住院、实验室检查、支持治疗药物等，其中三分之二为住院费用，三分之一为门诊和随访费用。

研究讨论：即时制备模式为CAR-T疗法普及开辟新路径

本研究的核心意义在于，首次证实了在越南这样的资源有限地区，开展CAR-T细胞的即时制备是可行的，且制备的产品在安全性和有效性上均达到了与国际中心化制备产品相当的水平，为解决CAR-T疗法的全球可及性问题提供了重要的实践模式。

从疗效来看，本研究中ALL和NHL患者的缓解率、无进展生存率均不逊于商业化CAR-T产品，甚至NHL患者的1年无进展生存率（87.5%）优于既往国际研究，提示即时制备的CAR-T细胞具有良好的抗肿瘤活性。而研究中发现的基线疾病负荷高、CD19抗原丢失是疗效不佳的主要因素，也为后续研究指明了方向：未来可将高疾病负荷患者列为排除标准，或采用CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法，以克服抗原丢失导致的耐药。

本研究为东南亚及其他发展中国家开展CAR-T细胞疗法提供了重要的参考和借鉴。

越南成功实施当前最新、最复杂的癌症治疗方法

莫非投资 2025年9月22日

越通社河内——被诊断患有急性B淋巴细胞白血病的一名12岁女孩，近日由胡志明市输血—血液学医院的医生首次成功采用CAR-T免疫细胞疗法进行治疗。这是当前最新、最复杂的癌症治疗方法。

被诊断患有急性B淋巴细胞白血病的一名12岁女孩，近日由胡志明市输血—血液学医院的医生首次成功采用CAR-T免疫细胞疗法进行治疗。图自胡志明市输血及血液学医院

上述是由胡志明市输血—血液学医院院长、符志勇教授在9月16日于胡志明市同时举行的第八届越南输血—血液学会议、第八届越法输血—移植—细胞治疗扩大会以及第三十届亚太骨髓与造血干细胞移植会议三场会议上提供的信息。

符志勇教授介绍，近期胡志明市输血—血液学医院与来自中国台湾的专家合作，成功将CAR-T细胞疗法应用于这一特殊病例。

在接受CAR-T细胞输注一年多后，目前患者健康状况稳定，仍在胡志明市输血—血液学医院继续接受治疗和随访。

这是越南首例应用CAR-T细胞疗法治疗血癌的病例。

CAR-T免疫疗法（又称CAR-T细胞疗法）被视为癌症治疗领域，尤其是血癌治疗领域迄今为止最大的突破。

与传统治疗方法相比，该方法具有多项突出优势：副作用少、疗效高、能延长患者生命并显著改善治疗后的生活质量。

目前，胡志明市输血—血液学医院正积极做好硬件设施、专业团队（包括获认证的医生、护士和技师）以及外国专家支持等准备工作，以便在越南自主生产CAR-T细胞。目标是逐步掌握该技术，从而降低患者的治疗费用。据符志勇教授估算，如果能在越南自主生产CAR-T细胞，治疗费用可比在国外治疗降低约20倍，每例患者的费用可降至5亿越盾以下。（完）