摘要： 目的:观察青蒿化光合剂联合湿润烧伤膏治疗日光性皮炎的临床疗效.方法:56例日光性皮炎患者按就诊先后顺序分为治疗组和对照组各28例,治疗组患者口服青蒿化光合剂联合外用湿润烧伤膏,对照组患者口服氯雷他定片,采用客观皮损评分和瘙痒视觉模拟评分评价疗效.结果:皮损疗效,总有效率治疗组75.0％,对照组35.7％,治疗组明显优于对照组(P＜0.05);治疗后瘙痒评分,治疗组明显优于对照组(P＜ 0.05). 结论:青蒿化光合剂联合湿润烧伤膏内外同治,可针对疾病之源化光耀之伤, 以内除热毒、清化暑湿, 外祛风痒.
《青蒿素及其衍生物在皮肤疾病中的作用机制研究及临床应用》
余红, 王一飞, 陈佳, 陈洁, 李斌. 青蒿素及其衍生物在皮肤疾病中的作用机制研究及临床应用[J]. 诊断学理论与实践, 2019, 18(2): 233-236 doi:10.16150/j.1671-2870.2019.02.022
青蒿是一味常用中药，而青蒿中提取的青蒿素是我国第一个自行研制的药物，以治疗疟疾而被世人所广泛认知。目前, 青蒿素是世界卫生组织向全球推荐的一线抗疟药，其疗效可达95%。很多国家，尤其是非洲国家普遍应用青蒿素治疗疟疾。自2015年屠呦呦教授率领的团队因1972年研发青蒿素获得诺贝尔生理学或医学奖之后，青蒿素及其衍生物更是备受关注。青蒿素内含过氧桥结构的倍半萜烯内脂类化合物，由于其含有过氧桥结构，因此产生了大量水溶性或脂溶性的衍生物，如蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯，提高了相应的生物活性。如今，毒性低、活性高的新型青蒿素衍生物，如 SM934、SM905、SM735 和 SM933 等也出现了。青蒿素及其衍生物除了抗疟疾作用外，还具有免疫调节、抗真菌、抗肿瘤及抑制成纤维细胞增殖的作用。目前，这些作用在皮肤病领域中也有相关研究。本文将就青蒿素及其衍生物在免疫相关性、感染性、肿瘤增生性及瘢痕增生性皮肤疾病中的作用机制研究和临床应用作一综述。
青蒿素及其衍生物在免疫相关性皮肤病中的应用及机制
青蒿素及其衍生物具有免疫调节和抗炎的作用，关于其治疗皮肤疾病的机制研究主要集中在调节T亚群变化及相应的功能，和抑制T细胞活化、促进T细胞凋亡等方面。
一、免疫调节作用
1. 相关机制
（1）调节Th1/Th2平衡：2007年，Wang等[1]发现，蒿甲醚能显著抑制T细胞抗原受体TCR诱导的T细胞增殖以及白细胞介素（interlukin, IL）-2和干扰素γ（interferon γ, IFN-γ）的生成。Liu等[2]发现，双氢青蒿素可以调节Th1/Th2失衡，双氢青蒿素可以降低自身免疫性甲状腺炎小鼠血清中异常升高的IFN-γ和IL-2，升高异常降低的IL-4和IL-6，协调免疫功能失调与Th1/Th2细胞因子的变化。皮肤病中银屑病的发病机制与T细胞免疫及细胞因子相关，目前认为其是Th1细胞的疾病，患者皮损中Th1细胞因子IFN-γ和IL-2增加，抗炎因子IL-10减少，由此可以推测，青蒿素及其衍生物对该病具有抑制作用。另外，Th17活化产生IL-17及IL-22等导致的角质形成细胞增殖，也可诱发银屑病。金慧玲等[3]发现，外用1.5%的青蒿琥酯溶液，能够显著抑制银屑病小鼠上皮细胞的有丝分裂，促进表皮颗粒层生成，从而抑制表皮增殖和角化，其作用与哈西奈德溶液相似，却不产生皮肤萎缩，因此提出青蒿素类药物外用治疗银屑病可能具有良好的应用前景。
（2）抑制T细胞活化及促进T细胞凋亡：新型青蒿素衍生物SM系列水溶性高，其体外免疫抑制活性主要集中在抑制T细胞活化，而T细胞活化可以产生IFN-γ、IL-2等多种细胞因子。研究提示,SM735对有丝分裂原刀豆蛋白Con A刺激的脾细胞增殖和IFN-γ的生成有显著抑制作用[4]，其还能显著抑制脂多糖刺激脾细胞产生IL-12、IFN-γ和IL-6。SM905的免疫调节特性与SM735相似。同样，与SM905及蒿甲醚相似，SM934在体外对混合淋巴细胞反应（mixed lymphocyte reaction, MLR）或经T细胞抗原受体（T cell receptor, TCR）交联诱导的脾细胞或纯化的CD4+T细胞的增殖，以及IFN-γ生成有明显的抑制作用。此外，通过CD69与膜联蛋白Ⅴ的联合染色，发现SM934优先促进活化的T细胞早期凋亡，从而使静止的T细胞不受影响[5]。但与SM905、SM735及蒿甲醚不同，SM934对T细胞的IL-2生成和CD25上调没有影响，其抑制IL-2介导的T细胞增殖和存活的作用可能是其阻断了IL-2诱导的Akt磷酸化的结果。最近，SM934已被中国食品药品监督管理局批准作为治疗系统性红斑狼疮的新型药物而进入临床试验阶段。
系统性红斑狼疮属于多系统受累的自身免疫性疾病，其发病机制主要表现在T淋巴细胞减少，抑制性T细胞功能异常，IL-2产生增加，使B细胞多克隆激活产生大量自身抗体而致病。由此可见，青蒿素及其衍生物具有对其治疗的作用基础。朱卫星等[6]制作了狼疮小鼠的模型进行研究，采用酶联免疫吸附测定发现狼疮小鼠血清中的IL-6水平显著升高，达（66.2±55.5） pq/mL[正常对照为（18.8±15.4） pq/mL]，转化生长因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）水平显著下降至（78.2±42.3） pq/mL[正常对照为（152.6±56.9） pq/mL]，而经青蒿琥酯治疗后的狼疮小鼠血清IL-6水平大幅度下降至（39.2±20.2） pq/mL，TGF-β水平基本恢复正常。
2. 临床应用：目前临床上尚仅有将纯中药青蒿作为方剂之一，应用于系统性红斑狼疮、银屑病等免疫性皮肤病的治疗中，而关于青蒿类衍生物在免疫性皮肤病中的临床应用目前尚未见报道。
系统性红斑狼疮患者常伴有皮肤受损，或仅有皮肤受损。中医临诊中，方剂青蒿鳖甲汤出自清代吴鞠通所著的《温病条辨》卷三，是清虚热的代表方。高弼虎等[7]将60例阴虚内热型系统性红斑狼疮患者随机分成西医对照组和青蒿鳖甲汤联合西医治疗组，比较2组的临床疗效、治疗前后中医证候评分,并检测治疗前后外周血淋巴细胞亚群的变化。结果显示，西药联合青蒿鳖甲汤治疗能够有效降低患者的中医临床证候积分，获显著疗效，并能改善 Th/Ts失衡状态（实验组Th/Ts治疗前约为0.67，治疗后约为0.89）。之后，曹向东等[8]用类似的方法，以单独西医治疗为对照，研究青蒿鳖甲汤联合西医治疗阴虚内热型的系统性红斑狼疮。结果同样证实，联合用药疗效优于单独西医治疗，前者治疗有效率达96.67%，而后者为66.67%。
对于以Th1/Th2失衡为主要发病机制的银屑病,四川黄莺教授等[9]用青蒿配伍土茯苓等组成中药合剂治疗火热炽盛型银屑病，1周后患者潮红皮损明显减少，皮温降低，脱屑减少，获得了良好的疗效。
二、抗炎、抗过敏作用
1. 相关机制：除了免疫调节外，青蒿素及其衍生物对炎症介质也有作用。莫正魁等[10] 的实验发现,青蒿素可降低小鼠血清中IFN-γ的水平，细胞间黏附分子1表达下降，单核细胞抗原递呈功能减弱，减少了单核细胞和淋巴细胞局部浸润，从而抑制了免疫反应，减轻炎症损伤。惠海英等[11–12]研究发现，双氢青蒿素对紫外线所致的小鼠光损伤中炎症因子IL-1、IL-6及凋亡蛋白 Caspase-3、Caspase-8的产生具有一定抑制作用，并可抑制紫外线所致人永生化角质形成细胞（HaCaT细胞）的凋亡，推测其机制可能与caspase-3及凋亡抑制基因survivin有关。有学者研究发现,青蒿琥酯可能通过PI3K/Akt通路的负调节和阻断IgE诱导的肥大细胞脱颗粒[13]。上述研究提示,青蒿类衍生物对光毒性、过敏性疾病有潜在作用。
2. 临床应用：同样，目前青蒿类药在临床抗炎、抗过敏性皮肤病中的应用也仅局限于青蒿。炎性皮肤病中日光性皮炎不仅是光毒性反应，也是一种变态反应。刘畅等[14]采用青蒿化光合剂（青蒿15 g，地榆15 g，赤芍15 g，黄芩15 g，苦参15 g，地骨皮20 g，茵陈15 g）联合湿润烧伤膏治疗日光性皮炎，其将患者分为2组，治疗组患者口服青蒿化光合剂联合外用湿润烧伤膏，对照组患者口服氯雷他定片，采用客观皮损评分和瘙痒视觉模拟评分评价疗效。结果显示，治疗组皮损治疗的总有效率为75.0%，而对照组则为35.7%，治疗组所获得疗效明显优于对照组（P<0.05）。同时，治疗组的治疗后瘙痒评分也明显优于对照组（P<0.05）。研究表明，青蒿化光合剂联合湿润烧伤膏内外同治对于日光性皮炎有较好疗效。
荨麻疹作为常见的皮肤病之一，可由抗原抗体或（和）补体反应或T细胞介导所致;也可以由细胞因子等引起肥大细胞直接脱颗粒致病。明王肯堂《证治准绳》的清骨散与青蒿鳖甲汤一样是清虚热的代表方剂，由青蒿、秦艽、醋炙鳖甲等八味中药配伍而成。马建国等[15]用清骨散加减用于治疗慢性荨麻疹和皮肤瘙痒症，能明显减轻瘙痒及皮肤灼热感，并能减少荨麻疹皮疹的发作频率。
以上种种表明，青蒿及其衍生物具有调节免疫、抗炎、抗过敏等作用，青蒿在红斑狼疮、银屑病、日光性皮炎及荨麻疹等疾病的治疗中均起到一定的作用，其衍生物在免疫性及变态反应性等皮肤疾病中的应用将具有广阔前景。
青蒿素及其衍生物与感染性皮肤病
青蒿素及其衍生物抗感染方面主要体现在抗真菌的作用，其次是抗细菌作用。
一、抗真菌作用
1. 相关机制：熊运海、张丽勇等[16–17]先后通过体外实验证实，青蒿提取物具有抗真菌作用，其中发现青蒿提取物对黑曲霉和马青霉的最低抑菌浓度为1.25%，对青霉的最低抑菌浓度为5%。青蒿素类药物在体外有抗卡氏肺孢子虫、新生隐球菌、烟曲霉菌的作用。青蒿素类药物的抗真菌活性可能与其内过氧化结构及1, 2, 4-三氧杂环己烷的5-位氧原子高度相关，而这也是其抗疟活性的重要结构。
2. 临床应用：陈德宇等[18]将新鲜青蒿加蒸馏水等制成5%的青蒿油搽剂，单独外用其以治疗浅部真菌病患者，发现治愈率达77.0%，疗效可与2%咪康唑霜（67.7%）媲美。张雄辉等[19]研究认为，青蒿素抗菌谱及作用与酮康唑相似，且不良反应小，因此指出青蒿素可以制成各种外用制剂治疗手足癣等浅部真菌感染，还可用于头皮屑的防治。王子见等[20]指出，青蒿挥发油对多种真菌具有抑制作用，其中对酵母菌及产黄青霉的抑制作用最强。
二、抗细菌作用
1. 相关机制：李向阳等[21]采用青蒿油及青蒿油纳米脂质体（一种脂性药物载体）进行研究，通过制备不同浓度的青蒿油和青蒿油纳米脂质体的药物培养液，分别观察其对痤疮杆菌、金黄色葡萄球菌及糠枇孢子菌的抑菌效应，结果发现二者均对3种病原菌有不同程度的抑制作用，青蒿油的最低有效抑菌浓度为6.48 mg/L;青蒿油纳米质体的抑菌作用更强，其最低有效抑菌浓度仅0.648 mg/L，且对金黄色葡萄球菌、糠枇孢子菌的抑制作用尤为显著。
2. 临床应用：李婷等[22]采用口服青蒿琥酯治疗轻、中度酒渣鼻，并与多西环素作对照，结果显示，治疗4周后，治疗组（31例）的有效率为58.06%，对照组（29例）的有效率为65.52%（P>0.05）;2组患者的红斑、丘疹和脓疱评分均较治疗前均明显下降（P均<0.01），但治疗前、后毛细血管扩张积分无明显变化（P>0.05），由此表明青蒿琥酯与盐酸多西环素治疗酒渣鼻效果相当。
三、抗病毒作用
此外，李小雯等[23]分析指出，青蒿琥酯对疱疹病毒具有广泛的活性，来自所有亚科(A、B和G)的疱疹病毒对青蒿琥酯均敏感，如EB病毒、单纯疱疹病毒1和人类疱疹病毒6A。青蒿琥酯抗疱疹病毒的活性因病毒种类不同而略有差异，但其抗病毒机制目前尚不清楚。
青蒿衍生物与皮肤肿瘤
青蒿衍生物对多种肿瘤细胞具有特异杀伤作用，能够明显抑制胃肠道肿瘤、卵巢肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，作用机制可能与启动内源性线粒体凋亡途径，增高兔抗人单克隆抗体Bax、caspase-9及caspase-3蛋白表达，降低Bcl-2蛋白表达等有关。这种肿瘤细胞的杀伤作用同样适用于皮肤肿瘤。目前已有针对皮肤淋巴瘤、表皮肿瘤等的相关研究。张芊等[24]采用不同浓度的双氢青蒿素，单独或联合甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）处理皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma, CTCL）的细胞，在不同时段检测细胞的生存率、细胞周期、细胞凋亡情况，并检测处理细胞48 h后凋亡相关基因和DNA损伤相关基因的蛋白表达。结果显示，双氢青蒿素通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡来抑制CTCL细胞系生长，联合MTX能明显提高抑制CTCL细胞的生长率。江忠勇等[25]通过检测青蒿琥酯作用后人表皮鳞癌细胞A431细胞的细胞凋亡率，以及细胞周期相关因子的前后变化，发现青蒿琥酯对皮肤癌细胞A431细胞具有特异性的生长抑制作用，这种作用主要是通过促进癌细胞A431凋亡和坏死，以及调控相关周期蛋白变化引起周期停滞而发挥作用的。夏姣娥等[26]研究青蒿琥酯联合顺铂治疗小鼠恶性黑素瘤，结果发现青蒿琥酯对黑色素瘤B16F0细胞具有杀伤作用，并呈剂量依赖效应，低浓度青蒿琥酯在体内外可协同增强顺铂对B16F0黑色素瘤细胞的杀伤作用。
此外，体内外研究还表明，青蒿及其衍生物可以通过抑制细胞侵袭迁移、氧化损伤、阻断细胞信号转导、抑制血管生成等途径，发挥抗肿瘤作用[27–28]。
临床应用目前青蒿衍生物对皮肤肿瘤的治疗尚局限在基础研究或动物研究，尚未查到在临床应用的文献报道。
青蒿衍生物与瘢痕增生
研究显示，青蒿衍生物不仅对皮肤肿瘤有抑制作用，对瘢痕组织的增生也有抑制作用。种种研究表明，青蒿衍生物对瘢痕组织的形成具有一定抑制作用，其抑制成纤维细胞的生长，使胶原减少，起到抗皮肤瘢痕的作用。
一、相关机制
李战等[29]用各浓度的青蒿琥酯作用于成纤维细胞，之后分别采用荧光定量RT-PCR法检测发现人皮肤增生性瘢痕成纤维细胞中的Smad3 mRNA表达下调，与空白对照组比较,差异均有统计学差异（P<0.01）;蛋白印迹法检测发现各青蒿琥酯作用干预组Smad3蛋白表达下调，与空白对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.01），表明青蒿琥酯可下调人皮肤增生性瘢痕成纤维细胞Smad3的mRNA及蛋白水平，抑制Smad3的表达，从而减少胶原合成，这可能是青蒿琥酯抑制增生性瘢痕的机制。江川等[30]用60 mg/L青蒿琥酯作用于体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞24 h，通过检测后发现分化抑制因子1下降。他们指出青蒿琥酯抑制成纤维细胞的作用在于抑制分化抑制因子1。杨今言等[31]用新西兰大耳白兔建立了兔耳增生性瘢痕的模型，通过生理盐水对照比较二氢青蒿素对增生性瘢痕的影响，结果发现灌胃注入二氢青蒿素的兔耳瘢痕发生率（30%）显著少于注入生理盐水（100%）的;实验组产生瘢痕明显小于对照组（瘢痕≥1 m3的发生率，对照组为90%，实验组为0%），提示二氢青蒿素可能可降低兔耳瘢痕的发生，并影响瘢痕形成的大小。
二、临床应用
有研究者随机选取了90例增生性瘢痕增殖期的患者，予以外用青蒿琥酯霜剂，每日皮损处1~2次，疗程2~3个月，结果总有效率为91.1%，其中完全缓解者占40.0%，极大缓解者占51.1%，部分缓解者占8.8%[32]，由此提出青蒿琥酯霜剂治疗增生性瘢痕的疗效显著。
结语
中国药学家屠呦呦推测，提取青蒿有效成分不宜用加热方法，高温可能使活性成分受损，因而改用沸点只有35 ℃的乙醚作为溶剂来提取青蒿素，创制出我国第一个自行研制的药物——新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素，为此获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖，由此也引发了一股研究青蒿及其衍生物的热潮。目前众多的基础和临床研究均显示，青蒿及其衍生物在自身免疫性、感染性、肿瘤性及瘢痕增生性等皮肤病领域有着广泛的应用前景。但目前的研究特别是临床研究严重不足，已有的也还存在着方案设计不严谨、样本量小等不少缺陷，高质量的文献不多，还有待进一步深入、规范地开展符合循证医学要求的研究。
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