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⚠️双氢青蒿素用法用量
⚠️双氢青蒿素按照80-160mg区间，或按照2mg/kg体重，吃7天停7天，请根据自身耐受度进行剂量调整。下方是疟疾治疗剂量供参考。
⚠️双氢青蒿素的半衰期约为1.5小时左右，3-4小时代谢完之后可以服用其他。
除了蒿甲醚与青蒿琥酯，还有一个开发成药的青蒿素衍生物是双氢青蒿素。虽然北京中药所在 1974 年做青蒿素结构测定时得到过双氢青蒿素，但是真正明确双氢青蒿素的结构是在 1975 年底经生物物理所确证
了青蒿素的结构以后。1976 年上海药物所在青蒿素衍生物的研究中，就发现双氢青蒿素对鼠疟的抑制效价比青蒿素更强。但由于其稳定性差和溶解度较低等问题，上海药物所选择了更好的蒿甲醚。1990 年北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者 349 例。其中，7 天疗程总剂量 480 毫克治疗了 239 例，观察 28 天后，发现治愈率达 97.5%，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。20 世纪 80 年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，仍在临床试验阶段，对恶性疟表现出高效、速效和低毒的治疗效果，但3—5天疗程杀虫不彻底，易复燃，在长期广泛使用单药时可能会使疟原虫较快产生抗性。1982 年下半年，军事医学科学院周义清和滕翕和向中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会 提出“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”立题申请，得到批准，并提供启动经费。过去复方组方思路是组成药物之间的作用应该是协同增效，代谢半衰期相似。邓蓉仙、滕翕和组织自主研发的本芴醇（也是“523 任务”期间的成果之一）与青蒿素组方，并和青蒿素与周效磺胺-乙胺嘧啶配伍进行比较。在军事医学科学院科研人员进行了相应的药理、毒理等实验研究之后，发现这种组方既显示出速效的特点，又有治愈率高的优点。最后经过鼠疟、猴疟的各种实验之后发现蒿甲醚和本芴醇 1 : 6 配比适宜，并于 1992 年完成了全部研究工作；当年通过新药审评，获得了复方蒿甲醚片新药证书和新药生产批件，由昆明制药厂生产。为了进一步提高疗效，缩短疗程，延缓抗药性的产生，我国科学家用青蒿素及其衍生物与“523 任务”期间或之后化学组研究人员研发的新化学抗疟药配伍，不仅发明了蒿甲醚本芴醇复方（coartem），还有双氢青蒿素磷酸哌喹复方（artekin）、青蒿素磷酸，萘酚喹复方（arco）、复方哌喹片（CV8）、青蒿素哌喹片（artequick）等。至今，这些研究还在继续。青蒿素类抗疟药组成复方或联合用药（ACTs），已被世界卫生组织（WHO）确定为全球治疗疟疾必须使用的唯一用药方法。利用青蒿素类药复方加服小剂量的伯喹治疗现症病人以阻止疟疾传播的技术，也被 WHO 确认和推荐。这些都是我国从事“523 任务”和青蒿素研究人员的创新。《青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药》
验证了青蒿素的药效、判明了青蒿素的结构之后，为克服青蒿素的溶解度差、复发率高等缺点，结构改造工作便提上了日程。1976年，这一任务由523办公室交给了中科院上海药物研究所（以下简称药物所）。在实验中，药物所发现过氧基还原后的脱氧青蒿素无效；而内酯基加氢还原得到的双氢青蒿素效价比青蒿素还要高。但双氢青蒿素的稳定性较差、溶解度也没有多大改善，于是集中力量开发双氢青蒿素的衍生物，药物所李英等合成了双氢青蒿素的醚类、羧酸脂类和碳酸酯类衍生物，发现效价几乎都高于青蒿素，其中双氢青蒿素和甲醇经醚化反应生成的蒿甲醚效价是青蒿素的6倍，而且油溶性很大，被列为重点研究对象。1981年蒿甲醚注射液就上临床应用了。 在1977年的523会议上桂林制药厂刘旭听说了药物所的进展，立刻着手进行青蒿素衍生物的开发，并成功合成了双氢青蒿素的琥珀酸半酯，即后来的青蒿琥酯，它的钠盐水溶性较好，可用于静脉注射，且效价比青蒿素高。在解决制剂问题后，也很快在临床使用了。《2015年诺奖解读：抗疟青蒿素—祝贺青蒿素发现工作获得诺贝尔奖 》
水溶性差的药物吸收缓慢，导致治疗价值降低、生物利用度低和药物递送效果不佳 。为解决传统药物吸收不足的问题，纳米制剂应运而生。近年来，纳米制剂的研发愈发热门，它可通过提高药物的吸收、载体能力和靶向性，提升治疗效果 。《双氢青蒿素联合抗癌疗法的探索：全面综述》
DHA作为抗肿瘤的有效生物活性成分, 目前对其研究主要是在如何充分结合DHA自身的生物化学特性, 如化学结构、水解作用、溶解度、溶血现象、细胞毒作用等方面, 以提升抗肿瘤活性。在结构修饰方面, 通过在青蒿素或DHA可改造性强的C-10位上引入不同的取代片段, 可改善其药代动力学活性并降低其毒副作用 [ 40] , 如10-O-查尔酮取代青蒿素化合物, 以DHA为先导物的10-S-取代化合物、青蒿素-哌嗪衍生物、青蒿素-喹啉吲哚混合抗增殖剂等, 均能显著提升抗肿瘤活性。由于没有特异的传送体系, 在体内自由扩散的DHA能被肿瘤细胞和正常细胞同时吸收, 限制了其深入应用, 目前研究主要是联合水溶性较好的化学物质, 制成能同时具备良好水溶性和充分发挥DHA药效的二聚体药物, 并探索如何构建高效的药物传送体系等 [ 41– 42] 。前面提到DHA既然能使TfR-1发生内吞, 那么将转铁蛋白和抗癌药物联合作用于肿瘤细胞是否能起到靶向治疗的作用呢？Liu等 [ 43] 利用生物相容性和体内降解性良好的纳米粒子石墨烯氧化物(GO), 将DHA及转铁蛋白经过修饰后在GO表面构建为DHA-GO转铁蛋白复合纳米抗肿瘤药物, 作用于小鼠肿瘤细胞表面过度表达的TfR, 达到靶向治疗效果。另外, 发现肺癌细胞中过度表达的翻译调节肿瘤蛋白(translational controlled tunor protein)可作为DHA的靶点 [ 44 ] 。《Progress on anti-tumor molecular mechanisms of dihydroartemisinin》
双氢青蒿素是我国基于青蒿素研发的一个重要药物，在疟疾治疗方面具有显著疗效，是世界卫生组织在全球疟疾治疗报告中推荐使用的药物之一。然而，已出现疟原虫对双氢青蒿素产生耐药性的报道，而由于双氢青蒿素的稳定性差、水溶性低，可能会影响其生物利用度，更容易产生耐药。因此，改善双氢青蒿素的水溶性和稳定性具有重要意义。中科院上海药物所张继稳课题组在研究pH、温度等条件对双氢青蒿素稳定性影响的基础上，提出能同时改善双氢青蒿素水溶性和稳定性的对策；筛选出显著增加双氢青蒿素水溶性的环糊精与磷脂复合体系。双氢青蒿素与上述辅料制成三元给药系统后，其水溶性和溶液稳定性显著提高。该研究还通过分子模拟技术和固态表征方法，证明了三元复合物的形成，并对双氢青蒿素、环糊精和磷脂间的相互作用进行了分析和解释，提出三者之间存在的疏水作用、氢键等分子间作用力是同时增加双氢青蒿素水溶性和稳定性的内在机制。王丹、李海燕等完成的该研究论文6月2日在线发表在Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
溶解性特点与化学结构的关系
1) 分子极性低: 双氢青蒿素由青蒿素还原而来，保留了青蒿素的核心倍半萜内酯结构，但部分氧原子被还原为羟基。尽管羟基具有一定亲水性，但其整体分子仍以疏水性基团（如多个甲基、芳香环）为主，导致极性较低，难以与水形成氢键。
2) 脂溶性的实验证据: 实验数据显示，双氢青蒿素在纯水中的溶解度通常小于0.1 mg/mL，但在氯仿、丙酮等有机溶剂中溶解度显著提高。例如，在氯仿中溶解度可超过50 mg/mL，符合脂溶性物质的典型特征。
脂溶性的实际影响
1) 药物吸收与代谢: 脂溶性特性使双氢青蒿素更易通过被动扩散穿过细胞膜，在肠道吸收时依赖胆汁乳化，因此口服生物利用度较低（约30%-50%）。需通过制剂技术（如纳米晶、脂质体）或联合用药（如与脂肪餐同服）提高吸收效率。
2) 组织分布与蓄积: 其脂溶性促进药物在脂肪组织、肝脏等富含脂质的器官中蓄积，可能延长药物作用时间，但也可能增加毒性风险。临床试验表明，重复给药时需关注肝酶水平变化。
制剂开发的挑战
低水溶性导致其难以制成注射剂或速释片剂。目前常用技术包括：
1) 固体分散体：与聚乙烯吡咯烷酮（PVP）共研磨提高溶出速率；
2) 包合物：使用环糊精包裹分子以增加水溶性；
3) 前药修饰：如青蒿琥酯（水溶性前药）通过引入羧酸盐基团改善溶解性。
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⚠️青蒿琥酯vs双氢青蒿素药代学～Google AI的回答
双氢青蒿素(DHA)和青蒿琥酯(ART)都是从青蒿中提取的青蒿素类药物，但双氢青蒿素是青蒿素的还原产物，而青蒿琥酯是双氢青蒿素的半合成衍生物，它们在结构、水溶性、药代动力学和临床应用上有所不同，通常青蒿素衍生物(如青蒿琥酯)是首选的危重疟疾抢救药物。
核心区别:
青蒿素(Artemisinin)：最初提取的天然化合物，作用强，但水溶性差。
双氢青蒿素(Dihydroartemisinin–DHA)：由青蒿素还原而来，比青蒿素水溶性好，作用更快，是青蒿素的活性代谢产物，可看作是天然青蒿素与化学修饰的中间产物。
青蒿琥酯(Artesunate–ART)：由双氢青蒿素的半合成衍生物，化学结构更稳定，水溶性更佳，生物利用度高，常用于危重型疟疾的静脉注射治疗。
关系与应用:
起源与演变：青蒿素 → (还原) → 双氢青蒿素 → (半合成) → 青蒿琥酯。
水溶性与吸收：青蒿素水溶性差；双氢青蒿素水溶性优于青蒿素；青蒿琥酯水溶性最好，易于制成注射剂。
临床地位：在疟疾治疗中，青蒿琥酯（或双氢青蒿素衍生物）因其优良的药代动力学特性，已成为抢救危重疟疾的首选。
作用机制：三者都通过内酯环裂解产生自由基，杀灭疟原虫，都具有抗病毒、抗炎和抗肿瘤的潜在作用。
简而言之，青蒿素是源头，双氢青蒿素是中间体，而青蒿琥酯是为提高药效和应用便利性而进行化学修饰后的产物，三者是亲缘关系密切但又各有特点的青蒿素类药物家族成员
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⚠️青蒿琥酯vs双氢青蒿素药代学～微信AI的回答
关于两种药物的药代动力学比较，所以我需要从搜索结果中提取两者的吸收、分布、代谢、排泄等数据。首先看第一个搜索结果，这是刘泽源老师的研究，比较了青蒿琥酯片和双氢青蒿素的生物等效性。里面提到青蒿琥酯片在健康人体内的药动学参数，包括AUC、Cmax、tmax等，还有双氢青蒿素的数据。例如，表3中列出了两者的药动学参数，如AUC0-t、Cmax、t1/2等。青蒿琥酯的半衰期（t1/2）在受试制剂和参比制剂中分别为0.72±1.57小时和0.35±0.24小时，而双氢青蒿素的半衰期分别为1.47±0.48小时和1.38±0.42小时。这说明双氢青蒿素的半衰期更长，可能在体内停留时间更久。
第二个搜索结果提到青蒿琥酯可以制成注射液，而双氢青蒿素是口服药物，这可能影响它们的生物利用度和药代动力学特性。例如，青蒿琥酯的生物利用度较低，但通过注射可以快速起效，而双氢青蒿素作为口服药物，可能吸收较慢但作用时间较长。
第三个搜索结果虽然主要研究双氢青蒿素对糖尿病的影响，但其中提到双氢青蒿素是青蒿素的活性代谢物，可能涉及其在体内的转化过程。不过这部分可能与药代动力学直接关联不大，暂时可以忽略。
第四个搜索结果讨论青蒿琥酯和双氢青蒿素抑制狂犬病病毒，但未涉及药代动力学参数，因此可能不相关。
接下来需要整合第一个搜索结果中的具体数据。例如，青蒿琥酯的AUC0-t为207.88±48.23 μg·h/L，而双氢青蒿素为2179.14±683.03 μg·h/L，说明双氢青蒿素的暴露量更高。此外，双氢青蒿素的Cmax也显著高于青蒿琥酯，分别为1118.75±545.02 μg/L和321.36±148.23 μg/L。这可能是因为双氢青蒿素是青蒿琥酯的活性代谢物，体内转化后浓度更高。
另外，研究指出青蒿琥酯和双氢青蒿素在体内的稳定性不同，双氢青蒿素在室温下容易降解，需要低温保存，这可能影响其制剂的设计和给药方式。例如，青蒿琥酯片需要制成稳定的剂型，而双氢青蒿素可能需要添加稳定剂。
在生物等效性方面，研究显示两者的AUC和Cmax的几何均值比在80%-125%范围内，说明生物等效。但半衰期不同，可能影响给药频率或持续效果。
总结起来，青蒿琥酯和双氢青蒿素在药代动力学上的主要差异包括吸收速度、半衰期、生物利用度以及代谢途径。青蒿琥酯作为前药，需转化为双氢青蒿素才能发挥作用，因此其半衰期较短，而双氢青蒿素本身半衰期较长，作用时间更持久。此外，两者的代谢产物和稳定性也不同，影响其临床应用和制剂设计。
青蒿琥酯与双氢青蒿素的药代动力学特性存在显著差异，具体对比如下：
- 吸收与代谢
青蒿琥酯：作为青蒿素的前体药物，需在体内转化为双氢青蒿素（DHA）后发挥抗疟活性。其口服生物利用度较低，但通过注射给药可快速起效。在健康人体研究中，单次口服100 mg青蒿琥酯片后，青蒿琥酯的达峰时间（Tmax）为0.59±0.69小时，半衰期（t1/2）为0.72±1.57小时，提示其吸收迅速但代谢较快。
双氢青蒿素：是青蒿琥酯的主要活性代谢产物，无需进一步转化即可直接发挥作用。口服后Tmax为1.09±0.62小时，半衰期显著延长至1.38±0.42小时，表明其在体内停留时间更长，作用更持久。 - 暴露量与生物等效性
单次口服青蒿琥酯片（100 mg）后，其药时曲线下面积（AUC₀ₜ）为207.88±48.23 μg·h/L，而双氢青蒿素的AUC₀ₜ高达2179.14±683.03 μg·h/L，提示双氢青蒿素的系统暴露量显著高于青蒿琥酯。
生物等效性研究显示，两种制剂的AUC₀ₜ和Cmax几何均值比的90%置信区间均在80%-125%范围内，表明青蒿琥酯片与参比制剂具有生物等效性。 - 稳定性与制剂设计
青蒿琥酯：在体外稳定性较差，低浓度质控样本在室温放置6小时即不稳定，需在4℃或更低温度下保存。
双氢青蒿素：同样存在降解问题，尤其在高温、强光或碱性条件下。其降解主要发生在环状半缩醛结构，需添加稳定剂（如H₂O₂-EDTA）以维持分析过程中的稳定性。 - 临床应用差异
青蒿琥酯：因半衰期短，需多次给药维持疗效，常用于疟疾的静脉注射急救（如脑型疟）。
双氢青蒿素：作为口服制剂，因其更长的半衰期和较高的生物利用度，更适合长期抗疟治疗，且副作用较少。
总结
青蒿琥酯需经代谢转化为双氢青蒿素后生效，两者在吸收速度、半衰期及稳定性上差异显著。青蒿琥酯适用于快速抢救，而双氢青蒿素因长效特性更适合常规治疗。临床应用时需结合药物代谢特点优化给药方案。
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⚠️青蒿琥酯针剂说明书里标注的药代动力学
【青蒿琥酯针剂药代动力学】
静脉注射：静脉注射青蒿琥酯后快速生物转化为活性代谢物双氢青蒿素；青蒿琥酯的半衰期
（t1/2）不到5分钟。在对加蓬重症疟疾儿童的研究中单次IV剂量2.4 mg/kg，青蒿琥酯血
药浓度峰值（Cmax）77 µmol/L，在越南无并发症疟疾成人中是42 µmol/L和36
µmol/L。青蒿琥酯IV 5分钟内血液中见高浓度的DHA，DHA的达峰时间(Tmax)和t1/2范围分别是
0.5～15 分钟和21～64分钟，DHA Cmax范围5.3～10.6 μmol/L。
肌肉注射：肌注青蒿琥酯后吸收迅速，通常注射后30分钟内达峰值。在加蓬儿童和越南成人IM给
药2.4 mg/kg后吸收很快，Tmax分别为8和12分钟，相应的t1/2儿童为48分钟，成人为41分
钟，Cmax分别为1.7和 2.3μmol/L。肌注青蒿琥酯和静注比较Cmax儿童和成人分别为
1/45和1/20，消除率分别为32倍和13倍。
分布：研究证明双氢青蒿素在恶性疟感染的红细胞中大量聚集，双氢青蒿素的血浆蛋白结合在病人中是93%，健康志愿者中是88%。
代谢和消除：青蒿琥酯被血浆酯酶类广泛而快速水解，其代谢物双氢青蒿素在口服青蒿琥酯中的抗疟作用强，然而静注给药后青蒿琥酯的作用更强，双氢青蒿素在肝脏通过葡萄苷酸化进一步代谢，经尿排泄；在恶性疟病人的主要尿产物中鉴定出α-双氢青蒿素-β-葡糖苷酸。
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⚠️点击阅读:《刘泽源老师: 青蒿琥酯片在健康人体中的生物等效性研究》
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《青蒿琥酯的药代动力学与药理活性研究进展》
作者:岑彦艳、曾秀秀、周红
摘要: 青蒿琥酯(Artesunate,AS),又名青蒿酯(Artesunatum),是一种青蒿素的衍生物,当前全球的用于轻微到严重的疟疾感染的基础治疗.最近,研究报告显示青蒿琥酯与其活性代谢产物二氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)具有多种生物活性,包括抗炎,抗脓毒症,抗肿瘤,放射线增敏,抗纤维化等等.充分了解青蒿琥酯药物动力学特征,如不同给药途径,不同人群使用的药物体内过程,以及青蒿琥酯和代谢物药理活性的研究进展.为进一步合理开发利用青蒿琥酯及其代谢产物提供一定的理论依据.青蒿琥酯是有效的抗疟药物,挽救了数百万人的性命.
青蒿琥酯药代动力学研究的主要采用血浆样本,少部分研究采用了血清,全血,唾液或其他生物样本.青蒿琥酯为弱酸性药物,PKa为3.5-5.5.在体内主要通过简单扩散的方式跨过生物膜,在酸性体液中离子化程度低,较易透过生物膜.口服青蒿琥酯较快,15min可在血中检测到,一般达峰时间在1h以内.青蒿琥酯经不同给药途径吸收入血后,无论是原型形式还是活性代谢产物,其与血浆蛋白的结合率都较高,均高于75%. 青蒿琥酯转化为具有药理活性的二氢青蒿素的水解酶可能包括非微粒体酶和微粒体酶. 由青蒿琥酯转化产生的二氢青蒿素可经胆汁排泄入肠道, 但存在非常明显的肠肝循环. 肝脏是二氢青蒿素的主要代谢器官, 但没有CYP450的参与,主要通过尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)催化的糖基化而代谢,存在明显的肝肠循环, 主要以在尿中排泄. 青蒿琥酯的药代动力学特征符合二室模型.二氢青蒿素则符合非房室模型.
健康志愿者静脉注射静脉注射分别给予0.5,1,2,4和8mg/kg青蒿琥酯后青蒿琥酯后的Cmax分别为4797,6128,19420,36100,83340ng/ml,青蒿琥酯后的AUC为386,593,1595,3038,6994ngh/ml,而双氢青蒿素的Cmax分别为428,802,1286,3148,4744ng/ml,双氢青蒿素的AUC分别为385,1082,1850,4886,10410ngh/ml.
健康志愿者分别口服青蒿琥酯剂量为150mg,200mg以及300mg时,青蒿琥酯的Cmax分别为111,256.3,397ng/ml,AUC分别为154,119,406ngh/ml; 而双氢青蒿素的Cmax分别为546,873.7,500ng/ml,AUC分别为824,1331,1630ngh/ml.
疟疾患者静脉注射分别给予1.2,2.4mg/kg青蒿琥酯后青蒿琥酯的Cmax分别为15369,29677ng/ml,青蒿琥酯的AUC为555,1042ngh/ml, 而二氢青蒿素的Cmax分别为1584,3011ng/ml,双氢青蒿素的AUC分别为737,923ngh/ml;静脉注射剂量为120mg时青蒿琥酯的AUC为1146 ngh/ml,而双氢青蒿素的Cmax为2648ng/ml,双氢青蒿素的AUC为2377ngh/ml. 疟疾患者肌肉注射给予2.4mg/kg 青蒿琥酯后青蒿琥酯的Cmax为2195ng/ml,AUC为856ngh/ml,而双氢青蒿素的Cmax为870ng/ml,AUC为1496 ngh/ml; 肌注剂量为120mg时青蒿琥酯的Cmax为884ng/ml,AUC为999ngh/ml,而双氢青蒿素的Cmax为1166ng/ml,AUC为2474ngh/ml. 在儿童中UGTs的代谢能力比成年人弱, 因此导致二氢青蒿素清除率降低.运用单位体重给予相应剂量的方式给予药物可以有效避免药物暴露量的差异, 但年龄因素的影响还有待进一步研究. 孕妇口服青蒿琥酯后二氢青蒿素的药动学研究表明, 二氢青蒿素的清除率以及表观分布容积的值分别为4.0L/h和3.4 L/kg, 均低于一般患者.
随着青蒿素的发现获得2015年诺贝尔生理学或医学奖,青蒿素及其衍生物成为研究的焦点.在众多科研工作者的共同努力下,证实青蒿琥酯对除疟疾外的多种疾病有治疗作用.如青蒿素及其衍生生治疗系统性红斑狼疮进入了临床研究.因此,更多的新适应的发现将改变其给药方式.因此,物质转化,药物浓度,时量关系等的测定和研究非常具有意义,对青蒿琥酯及代谢物的药代动力学和药理活性做一个全面的分析掌握有利于促进药物开发和临床应用.
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《双氢青蒿素的体外稳定性及其时间依赖性药动学研究》
作者:祝凡平
摘要: 青蒿素类抗疟药双氢青蒿素(DHA)及其前药青蒿琥酯(ARS),是目前用于治疗恶性疟疾及多药耐药型疟疾的临床一线药物.双氢青蒿素是青蒿素类药物(青蒿素,蒿甲醚,青蒿琥酯)的体内活性形式.由于双氢青蒿素结构中存在不稳定基团,对其在溶血血浆和全血中进行药动学和代谢过程研究时,DHA可能存在降解现象,从而引起实验结果的偏差甚至得到错误的结论.另外,单独使用青蒿素类药物有较高的复发率,相关报道称,青蒿素类药物在连续多次给药后,可能会使体内药物暴露量持续下降,自身诱导代谢被认为可能是上述现象出现的原因.连续给予青蒿素或蒿甲醚,它们的血药浓度出现逐渐下降的现象;但重复给予双氢青蒿素后,时间依赖性的药动学特征是否存在尚存在争议.为阐明双氢青蒿素潜在的时间依赖性药动学特征,从而为其临床合理用药提供理论依据,对双氢青蒿素及其前药青蒿琥酯在大鼠体内的时间依赖性药物动力学性质进行了研究;
本文在此之前对双氢青蒿素的稳定性进行研究,寻找合适的稳定剂. 1.双氢青蒿素的体外稳定性研究 本章采用高效液相色谱串联紫外和高分辨率质谱法(HPLC-UV, HPLC-HRMS),对可能介导双氢青蒿素降解的因素进行体外考察,包括:高温,高湿,强光照射,有机溶剂,不同pH值的缓冲溶液,正常血浆,溶血血浆(含无机/有机铁,Fe2+,Fe3+,hemoglobin或者hemin)和全血. 本章研究结果表明,双氢青蒿素在高温,高湿和强光照射下,存在不同程度的降解,而在有机溶剂中相对稳定,但存在构型转化,在血浆中主要以仅构型存在;双氢青蒿素在缓冲溶液中的降解是pH值和温度依赖的;溶血产物(有机铁和无机铁离子)中Fe2+,能介导双氢青蒿素快速降解,而Fe3+对介导其降解的作用不大;同时,通过体外方法获得了双氢青蒿素在溶血血浆和全血中的两种主要的降解产物,是含过氧键的半缩醛结构,表明双氢青蒿素在生物样本中的降解可能首先发生在环状半缩醛位置,而非过去认为的过氧桥;根据其降解机制筛选高效的稳定剂,在DHA的生物样本中(包括溶血血浆和全血)加入稳定剂(H2O2/EDTA·2Na),可使其在样品分析过程(包括在室温条件下的样品预处理过程,有机溶剂沉淀蛋白过程和仪器分析过程)保持稳定. 2.双氢青蒿素及其前药青蒿琥酯在大鼠体内的时间依赖性药动学研究 建立了应用液相色谱高分辨质谱联用技术测定大鼠血浆中的双氢青蒿素(或青蒿琥酯)及其主要Ⅰ相代谢产物(羟基化双氢青蒿素,M1)和Ⅱ相代谢产物(双氢青蒿素与葡萄糖醛酸结合物,a-DHA-G)测定方法.应用所建立的方法考查了单剂量给药和多剂量给药以及性别因素对双氢青蒿素(或青蒿琥酯)在大鼠体内动力学过程的影响. 应用高分辨一级全扫描方式进行测定,以双氢青蒿素(或青蒿琥酯)及其Ⅰ相和Ⅱ相代谢产物的分子离子峰提取离子流(EIC)进行定量分析.方法学验证结果表明本方法双氢青蒿素(或青蒿琥酯)和Ⅱ相代谢产物(a-DHA-G)分别在10.0-1000.0nM,20.0-2000.0nM的浓度范围内线性良好,二者的日内精密度和日间精密度均小于15%,准确度在7%以内. 通过对比单剂量组和多剂量组大鼠体内动力学参数发现,经连续5日给药后,原形药物双氢青蒿素(青蒿琥酯),主要的Ⅰ相代谢产物和Ⅱ相代谢产物均不存在时间依赖性动力学特征:随着给药时间的延长,最高血药浓度(Cmax),药时曲线下面积(AUC0-t)和口服清除率(CL/F)均无明显差异(P0.05).并且,双氢青蒿素在大鼠体内的动力学参数还表现出明显的性别差异:雄鼠体内的Cmax和AUCo-t显著高于雌鼠,同时CL/F显著小于雌鼠.但青蒿琥酯在大鼠体内的药动学参数不存在上述性别差异.
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