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6+1总结: 目前人工合成青蒿素主要有生物发酵和化学合成两种方法。国际上现在非常关注青蒿素的生物发酵生产，但是，生物发酵面临的问题是，它只能生产出青蒿酸，从青蒿酸到青蒿素最后几步的生产仍存在挑战。虽然人工合成技术有了，但人工合成步骤多，成本依然过高，不如种植萃取划算，所以现在青蒿素基本还是以种植为主。
青蒿素，这一我国学者在20世纪70年代初从青蒿中分离得到的抗疟有效单体，如今已成为国际上备受瞩目的药物。作为含有过氧基团的新型倍半萜内酯化合物，青蒿素不仅是我国科学家自主研究开发的成果，更在全球范围内被广泛应用于治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾。然而，随着全球疟疾疫情的上升，青蒿素的需求量急剧增加，而现有的生产能力却远远无法满足这一需求。目前，全球青蒿素药物的生产主要依赖我国从野生青蒿中提取，但野生资源的有限性使得这一方式难以满足日益增长的需求。同时，人工合成青蒿素由于工艺复杂、毒副作用及高成本等问题，尚无法投入实际生产。面对这一挑战，生物发酵法生产青蒿素应运而生。在国家“九五”科技攻关的支持下，中国科学院过程工程研究所积极探索生物发酵法生产青蒿素的途径。通过生物反应器系统，利用青蒿悬浮细胞培养物、转基因毛状根和不定芽等培养物，实现了青蒿组织的大规模培养和青蒿素的工业化生产。这一技术突破不仅解决了原料不足的问题，更展现了占地少、周期短、节省劳动力等显著优势。
2004年，世界卫生组织正式将青蒿素类抗疟药品列为政府首选指导用药。随后，由于全球市场需求量急剧上升，青蒿素顿时供不应求，并由此在国内掀起了一股“青蒿热”，不少地区开始大量种植青蒿。2006年全国青蒿种植面积从10万亩扩大到80万亩，生产企业从3家扩展到100多家，青蒿素价格也迅速飙升到8000元/公斤左右。然而，一哄而上导致国内青蒿素产业产生巨大泡沫，盲目扩产很快使得市场由供不应求转为严重供大于求，价格急转直下。到了2007年底，国内市场蒿草价格才5元/公斤，青蒿素价格也大幅跌落至1500元/公斤到2000元/公斤之间，我国最主要的青蒿种植基地重庆市青蒿种植面积急剧下滑，从2006年的30多万亩下降到不足5万亩。数年来，青蒿素产业一直在沉寂，但近期的一则重大利好再次让整个青蒿素产业链沸腾起来。上海交通大学7月4日正式对外宣布，张万斌领衔的科研团队在世界上首次实现了抗疟药物青蒿素的常规人工高效化学合成。这是一个突破性成果，使得青蒿素大规模工业化生产成为可能。较之于传统的青蒿素合成工艺，张万斌所在团队利用特定催化剂将青蒿酸还原后所得到的二氢青蒿素，再经过一个无需光照的常规合成途径，即可方便高效地得到过氧化二氢青蒿酸，经氧化重排可高收率地得到青蒿素。这一科研成果的突破点在于，原料可由提取青蒿素的废料或单糖生物发酵所得，采用关键的催化剂得以实现常规化学合成，便于规模化、工业化生产。同时，这一技术以接近60%的高收率得到青蒿素，合成效率高。按照之前用传统的方法，1吨的黄花蒿，可以提取约6~8公斤的青蒿素，每公斤青蒿素成本高达4000~6000元。而此次用化学合成方法破解后，青蒿素的制造成本将降低50%以上。然而，人工合成青蒿素的商业化之路并非一帆风顺。《每日经济新闻》记者注意到，2013年，半合成青蒿素的供应量约占全球青蒿素供应量的8%，但2015年这一比例就骤降至零：一方面，半合成青蒿素的成本并不比人工种植提取的青蒿素成本低；另一方面，其他药企不愿意从竞争对手赛诺菲手里购买。除了研发人工合成青蒿素，近年来，还有诸多学者致力于青蒿素对癌细胞杀伤作用的研究。
青蒿素的化学合成
20世纪80年代，国内外就开始了青蒿素的全合成研究。1983年，Schmid等[22]首次报道了用(−)-异胡薄荷醇全合成青蒿素的方法，该反应总共分为9步，产率较低。1986年，Xu等[23]以(R)-(+)-香茅醛为起始原料，得到青蒿素和脱氧青蒿素的收率分别为28%、45%。Bhonsle等[24]报道了2种从(−)-薄荷醇合成(+)-青蒿素的方法，其关键步骤是生成3∶1的环醚非对映异构体。随后，科学家们又进行了诸多尝试，以(+)-柠檬烯、(+)-香茅醛薄荷醇衍生物、β-蒎烯、环己烯酮等廉价易得的化合物为原料，均达到了青蒿素立体选择性全合成的目的[20,25-26]。自1983年以来，经过多年的探索和研究，青蒿素的合成工艺有了很大的发展和进步，但由于青蒿素的化学结构较复杂，目前的合成方法步骤繁琐，生产成本高，收率低，远未达到工业化生产的要求。在开展青蒿素全合成研究的同时，很多学者将目光聚焦于青蒿酸、青蒿素B、青蒿烯等前体，进行青蒿素的半合成研究。青蒿酸在黄花蒿植物中含量较高且化学构象适宜，所以目前的半合成原料以青蒿酸为主。
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