青蒿素（上篇）：一波多折，从青蒿中发现的抗疟良药
中国科学院院刊 2021-06-16
编者按： 百年来，人们一次次寻找新的抗疟药。直到20世纪70年代，中国科学家成功地提取了青蒿素。青蒿素是在什么样的历史背景下、如何被发现的？它的名字从何而来？本文将给您答案。
疟疾是人类最古老的疾病之一，至今依然还是一个全球广泛关注且亟待解决的重要公共卫生问题。
1631年，意大利传教士萨鲁布里诺从南美洲秘鲁人那里获得了一种有效治疗热病的药物——金鸡纳树皮并将之带回欧洲用于热病治疗，不久人们发现该药对间歇热具有明显的缓解作用。
1820年，法国化学家佩尔蒂埃和药学家卡文托从金鸡纳树皮分离治疗疟疾的有效成分并将之命名为奎宁。
1944年，美国有机化学家伍德沃德与德林第一次成功地人工合成奎宁。
此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成了以奎宁等为代表的芳烃、杂环甲醇类等为代表的4-氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。这些抗疟药在人类防治疟疾方面起到了重要作用。
然而，随着药物的大量长期使用，疟原虫的耐药性问题逐渐凸显出来。
1 “523任务”——特殊时期的使命
20世纪60年代初，恶性疟原虫在一些区域已经出现对氯喹的抗药性，尤以东南亚最为严重。
当时，随着越南战争的逐步升级，抗氯喹恶性疟的侵袭困扰交战双方，导致作战部队大量减员。为此，美国投入大量的人力、物力来寻找新型的抗疟药物。其中，美国华尔特·里德陆军研究所从20世纪60年代末开始筛选了20多万种化合物。越南方面受条件所限，无力研制开发新药，于是请求中国帮助解决疟疾防治问题。中方派出研究人员进行了近2年的现场调查以及实地救助。
由于疟疾防治的迫切性与复杂性，1967年5月23日—5月30日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部在北京召开全国疟疾防治药物研究大协作会议，并提出开展全国疟疾防治药物研究的大协作工作。由于这是一项紧急的军工任务，为保密起见，遂以开会日期为代号，简称“523任务”。
“523任务”可以说是中国现代医药研究的第一个“大科学”研究计划。它具有多学科交叉、多机构合作、投入人力资金强度大等特点。为了落实任务规划，加强领导，当时国家组织成立全国疟疾防治药物研究领导小组（以下简称“领导小组”），成员有国家科委、国防科工委、解放军总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院等部门。国家科委、解放军总后勤部为正、副组长单位。领导小组下设办事机构，以中国人民解放军后字236部队（军事医学科学院）为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员。办公室设在后字236部队，负责处理日常事务与科研情况交流。
1967年6月，领导小组向参加单位下发为时3年的《疟疾防治药物研究工作协作规划》。根据专业划分任务，成立化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治4个专业协作组，后来又陆续成立针灸、凶险型疟疾救治、疟疾免疫、灭蚊药械等专项研究的专业协作组。各专业协作组负责落实协作计划、进行学术与技术交流。
虽然规划对各项任务的安排和各单位的分工比较详细，但是任务执行时各单位之间的协作会随着一些外界环境的变化而改变。当时中医中药、针灸防治疟疾研究小组组长单位为中国医学科学院药物研究所；副组长单位为上海针灸研究所和后字236部队，1969年中医研究院中药研究所加入。这个研究小组有3个研究项目，参与单位有近20家。
2 来自传统药物的发现
2.1 一波多折的前期筛选工作
“523任务”制定的《中医中药、针灸防治疟疾研究规划方案》第二项为“民间防治疟疾有效药物和疗法的重点调查研究”。该方案的备注中列出了根据文献调查提出的作为重点研究的药物，其中列有青蒿（排在第5位）。
1969年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，“全国523办公室”邀请中医研究院中药研究所（以下简称“北京中药所”）加入。北京中药所于1969年1月接受“523任务”，并指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员之一是余亚纲。
1969年4月，中医研究院革委会业务组编成了收集有640余方的《疟疾单秘验方集》。该验方集与当时其他文献类似，都是把与常山相关的验方列在最前面，其中第15页记载有青蒿，但1969年的实际工作中并未对青蒿有特别的关注。
1970年，“全国523办公室”安排军事医学科学院的顾国明到北京中药所协助他们从传统中药中寻找抗疟药物。由于当时北京中药所的条件较差，筛选出的样品由顾国明送往军事医学科学院做鼠疟模型的研究。余亚纲查阅中医药文献，并且以1965年上海市中医文献馆出版的《疟疾专辑》为蓝本，进行整理分析后列出重点筛选的药物为：乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。他们共用水煎或乙醇提取，筛选了近百个药方，其中青蒿曾出现过对鼠疟原虫有60%~80%的抑制率，类似的结果有若干个。
20世纪50年代，在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦（前右）与老师楼之岑副教授一起研究中药
北京中药所档案显示，从1970年2月开始，屠呦呦小组一共送了10批166种样品到军事医学科学院进行检测，每一种样品都有相应的抑制率。其中，前3批样品大部分没有药物名称，只有溶剂提取物名称；第4批样品后面有特别注明“屠呦呦筛选”，同样没有具体药品名称，主要为一些酸性或碱性成分加水；从第5批样品开始只写明了药物名称；第8批中最后一个药物为雄黄，抑制率为100%；第9批中也出现了几次雄黄，抑制率均在90%以上；青蒿出现在第10批样品中，抑制率显示为68%，其提取溶剂为乙醇。
这个结果与余亚纲的回忆一致：他在筛选过程中雄黄的抑制率曾有过100%，青蒿的抑制率没有雄黄高，但考虑到雄黄不适宜在临床上使用，因此退而求其次考虑青蒿。1971年初，余亚纲调离研究小组，北京中药所因人力不足，研究工作处于停滞状态。
2.2 发现并命名青蒿素
1971年5月21日—6月1日全国疟疾防治研究工作座谈会在广州召开，会上“523任务”全国领导小组改为由卫生部（正组长）、总后卫生部（副组长）、化工部和中国科学院三部一院领导。会上，北京中药所提出下马不干的想法，但未获得卫生部的批准。会后，北京中药所重新组织了研究小组，屠呦呦仍任组长，与组员倪慕云、钟裕蓉、崔淑莲继续提取中药，郎林福和刘菊福做动物试验。
屠呦呦曾表明，“经过100多个样品筛选的试验研究工作，不得不再考虑选择新的药物，同时又复筛过去显示效价较高的中药。因为青蒿曾出现过68%的抑制率，后来对青蒿进行复筛，发现结果不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放弃了青蒿”。
根据北京中药所的药物筛选记录，1971年7月26日筛选（序号16）青蒿抑制率12%，9月1日（序号114）青蒿醇抑制率40%，10月4日（序号191）青蒿乙醚抑制率达100%。不过，档案中的药物筛选记录显示：1971年7—12月，10月4日191号青蒿乙醚提取物首次出现99%的抑制率，第201、205、277、278、281、307、345、347等均为青蒿的样品，抑制率都在99%及以上。刚开始的筛选结果并不太稳定，也有用其他溶剂提取的，抑制率都不高，12月6日之后筛选的结果相对稳定。
1972年3月8日，屠呦呦作为北京中药所的代表，在“全国523办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上作题为《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告，报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果，引起全体与会者的关注。
屠呦呦在做实验
资料显示，复筛时屠呦呦从本草和民间的“绞汁”服用的说法中得到启发，考虑到有效成分可能在亲脂（编者注：亲脂性是指一个化合物溶解在脂肪、油、脂质或非极性溶剂的能力）部分，于是改用乙醚提取，这样动物效价才有了显著提高，使青蒿的动物效价由30%~40%提高到95%以上。屠呦呦最先提取出对鼠疟原虫具有100%抑制率的青蒿乙醚中性成分，成为整个青蒿素研发过程中最为关键的一步，同时也开启了其他单位研究青蒿素的大门。
从1971年1月起，屠呦呦小组开始大量提取青蒿乙醚提取物，并于当年6月底完成了狗的毒性试验。为了能尽快开展临床试验，在当年对青蒿乙醚提取物对狗的毒性试验结果尚存在一定争议的同时，6—8月期间，屠呦呦、郎林福、岳凤仙与章国镇、严述常、潘恒杰、赵爱华、方文贤先后以不同剂量分作两批进行了青蒿乙醚中性提取部分的自体试服，均未出现明显的毒副作用。经过多次讨论，1972年8月，屠呦呦带队在海南岛开展青蒿乙醚中性提取物的临床疗效试验。期间，倪慕云设计了色谱柱分离的前处理，使青蒿乙醚提取物中性部分的抗疟作用再次得到提高。钟裕蓉从文献获知硅胶柱分离中性化合物更有效，于是便与助手崔淑莲在倪慕云柱前处理的基础上，分离乙醚中性提取物。
1972年11月8日，改用上海试剂厂生产的硅胶柱分离，然后用石油醚和乙酸乙酯-石油醚（不同比例）多次洗脱。最先获得少量的针状结晶，编号为“针晶Ⅰ”（No.1或针1）；随后洗脱出来的是针状结晶，编号为“针晶Ⅱ”（No.2或针2）；再后来得到的另一种方形结晶，编号为“结晶Ⅲ”（No.3或方晶）。当时结晶的叫法比较多，并没有统一。
同年12月初，经鼠疟试验证明，“针晶Ⅱ”是唯一有抗疟作用的有效单体。此后，北京中药所向“全国523办公室”汇报时，将抗疟有效成分“针晶Ⅱ”改称为“青蒿素Ⅱ”，有时也称青蒿素，两个名字经常混着用。之后，北京中药所均称“青蒿素Ⅱ”为青蒿素。
3 青蒿素的结构测定
1973年初，北京中药所开始着手对青蒿素Ⅱ进行结构测定，由于他们的化学研究力量和仪器设备薄弱，结果不太理想。他们了解到中国科学院上海有机化学研究所（以下简称“有机所”）的刘铸晋对萜类化合物（编者注：萜类化合物具有重要的生理活性，是研究天然产物和开发新药的重要来源。）的研究有较多经验，于是派人与有机所联系，希望协作进行“青蒿素Ⅱ”的结构测定。
为此，屠呦呦于1973年8月下旬携带有关资料到有机所联系青蒿素结构测定事宜。刘铸晋因有其他工作而将青蒿素结构测定工作交由周维善组织。自1974年2月到1976年间，北京中药所先后派出倪慕云、钟裕蓉、樊菊芬和刘静明到有机所参与结构测定工作。她们在上海做实验的同时及时将进展告诉在北京的屠呦呦等，屠呦呦等通过向林启寿、梁晓天等请教、沟通，再将意见汇总反馈给上海的工作人员，为上海进行的结构测定工作提供参考。
屠呦呦等于1975年与中国科学院生物物理研究所（以下简称“生物物理所”）取得联系并开展协作，测定青蒿素的化学结构。研究人员采用一种基于概率关系而从衍射强度数据中获取相位数据的数学方法，利用北京计算中心计算机进行计算，在1975年底至1976年初得到了青蒿素的晶体结构；后经梁丽等在精细地测定反射强度数据的基础上，确立了青蒿素的绝对构型。
青蒿素(artemisinin)的分子结构
青蒿素的化学结构与当时已知的抗疟药结构完全不同，它是一个含有过氧基团的倍半萜内酯。分子中有7个手性中心，包含有1,2,4-三噁烷的结构单元以及特殊的碳、氧原子相间的链。
图片来源：《科学通报》，1977年第22卷第3期
4 全国范围内的青蒿素临床验证及其他工作
1973年上半年，为争取当年秋季进行临床验证，北京中药所在提取设备不够完善的情况下，向研究团队增派蒙光荣、谭洪根等人，并从中医研究院临时借调数名进修人员在全国范围内进行提取。
1973年9月，研究人员赴海南开展临床验证。结果显示，青蒿素对间日疟有效，但是未能证明对恶性疟的效果。
1974年5月，山东省黄花蒿协作组在山东巨野县城关东公社朱庄大队用黄花蒿素对10例间日疟患者进行临床观察，效果很好。
1974年9月8日，云南临床协作组的陆伟东、王学忠带着黄蒿素到云县、茶坊一带进行临床效果观察。10月13日，他们在耿马碰到广东中医学院的李国桥率医疗队在耿马开展脑型疟的救治以及“7351”的临床验证等工作。
经北京和云南地区“523办公室”领导的同意，陆伟东提供药给李国桥小组一起进行临床验证，明确了黄蒿素对恶性疟疾的效果。
1975年2月底，在北京召开各地区“523办公室”和部分承担任务单位负责人会议。广东地区“523办公室”把广州中医学院在云南耿马临床试验的《黄蒿素治疗疟疾18例小结》在会议上进行了汇报。北京中药所1973年下半年到1974年下半年在提取青蒿素工作方面遭遇较大的挫折。
1975年4月，在成都召开了“523任务”中医中药专业座谈会。为了统一临床诊断及验证标准，在下现场之前，“523办公室”在海南组织李国桥等专家对参与临床验证的工作人员进行了疟原虫观察方法、体温测定时间等相关知识的培训。
各研究单位在青蒿素的药理、毒理等方面也做了大量的工作，还开展了青蒿素的含量测定研究。
1977年2月，“全国523办公室”在山东省中医药研究所举办第一次青蒿素含量测定技术交流学习班。参加学习班的除北京中药所、山东省中医药研究所和云南省药物研究所外，还有上海、广东、广西、江苏、河南、四川、湖北等省、自治区、直辖市有关的药物研究所、制药厂等15个单位的专业人员。
同年9月，在北京中药所举办第二次青蒿素含量测定技术交流学习班，邀请了卫生部药品生物制品检定所的严克东指导，以南京药学院和广州中医学院建立的紫外分光度法为基础，经过集体讨论改进了操作方法，并在不同的仪器上比较其测定误差以后，一致认为这个方法的特异性、精密度和准确度都符合青蒿素原料药和制剂的测定要求，也便于基层药检部门执行。
1983年，由广州中医学院沈璇坤、卫生部药品生物制品检定所严克东、云南省药物研究所罗泽渊、山东省中医药研究所田樱、北京中药所曾美怡共同完成的《紫外分光光度法测定青蒿素含量》文稿公开发表。
青蒿素质量标准则是以北京中药所曾美怡起草的质量标准为主，参考云南和山东两单位起草的内容，共同整理制订出全国统一的青蒿素质量标准。
（文章选编自：黎润红, 张大庆. 青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药. 中国科学院院刊, 2019, 34(9): 1046-1057）
.
青蒿素（下篇）：几经周折，中国传统药走向国际舞台
中国科学院院刊 2021-06-30
从传统中药青蒿中分离出的青蒿素及其衍生物，由于其在治疗恶性疟和间日疟中表现出的高效、速效、低毒，以及无抗药性，已成为国际上广泛应用于治疗疟疾的首选抗疟药物，为解除全球数百万疟疾患者的病痛作出了巨大贡献。青蒿素被发现后，其研究过程经历了哪些艰难险阻？对于我国来说，它的发现具有什么样的历史意义？本文将给您答案。
1.进一步改造青蒿素
大量临床结果证明青蒿素对疟疾具有速效、低毒的特点，但用后其“复燃率”很高，而且只能口服。为解决青蒿素生物利用度低、复燃率高以及因溶解度小而难以制成注射剂液用于抢救严重病人的问题，“全国523办公室”根据当时各承担“523任务”单位的技术设备和研究力量等实际情况考虑，于1976年2月将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所（以下简称“上海药物所”）。
图片来源：中国科学院上海药物研究所官网
上海药物所接受任务后，将合成化学室、植物化学室、药理室的“523研究小组”作了具体分工。合成化学室负责青蒿素结构小改造（李良泉、李英负责）；植物化学室负责青蒿素结构大改造和代谢研究（陈仲良负责）；药理室负责结构改造化合物的动物筛选（瞿志强负责）。合成化学室在已有的青蒿素化学反应研究的基础上，开展了化学结构和抗疟活性关系的研究，发现青蒿素中的过氧基团是抗疟活性的必需基团；还发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高1倍。
由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。顾浩明等通过动物实验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素；其中，SM 224（后命名为“蒿甲醚”）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的6倍，因此被选中为重点研究对象。陈仲良等对蒿甲醚的生产工艺进行了研究，发明了用硼氢化钾替代硼氢化钠的一步法工艺。
1978年7月至9月，在完成药学、药理、药代、药效、毒理、制剂等实验研究后，领导小组批准蒿甲醚在海南岛进行首次临床试验。
该次试验由广州中医学院“523临床研究小组”负责，上海药物所的顾浩明、朱大元将临床用药送到海南岛并参加了临床观察。临床试验证明疗效很好，为扩大临床试验，在“全国523办公室”的协调下，云南昆明制药厂承担了试制蒿甲醚的任务。
1980年初夏，朱大元等到昆明制药厂参与扩大中试。昆明制药厂完成蒿甲醚及其油针剂的试产任务，为蒿甲醚大规模临床试验提供了全部用药。
1977年5月，“全国523办公室”在广西南宁召开“中西医结合防治疟疾专业座谈会”。上海药物所的代表在会上介绍了青蒿素衍生物的合成和抗鼠疟效价。会后，在广西化工局一位总工程师的建议下，桂林制药厂参与到青蒿素结构改造的研究工作中来。
1977年6月，桂林制药厂刘旭参加“全国523办公室”在上海召开的疟疾防治研究合成药专业会议。上海药物所的代表盖元珠、瞿志祥等报告了SM 224等青蒿素衍生物的合成、筛选结果和青蒿素结构改造计划。回厂后，刘旭立即进行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的还原反应中，将该厂已有的原料硼氢化钾成功替换为硼氢化钠（编者注：硼氢化钾与硼氢化钠皆为无机物）。
1977年8月，刘旭等设计合成了10多个青蒿素衍生物；其中双氢青蒿素的琥珀酸半酯在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高3~7倍，可生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂，是救治重症疟疾的速效、方便使用的剂型。除了蒿甲醚与青蒿琥酯，还有一个开发成药的青蒿素衍生物是双氢青蒿素。
虽然北京中药所在1974年做青蒿素结构测定时得到过双氢青蒿素，但是真正明确双氢青蒿素的结构是在1975年底经生物物理所确证了青蒿素的结构以后。
青蒿素（artemisinin）的分子结构 图片来源：维基百科
1976年，上海药物所在青蒿素衍生物的研究中，就发现双氢青蒿素对鼠疟的抑制效价比青蒿素更强。但由于其稳定性差和溶解度较低等问题，上海药物所选择了更好的蒿甲醚。
1990年，北京中药所邀请中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性的评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛收治恶性疟患者349例。其中，7天疗程总剂量480毫克治疗了239例，观察28天后，发现治愈率达97.5%，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。
20世纪80年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，仍在临床试验阶段，对恶性疟表现出高效、速效和低毒的治疗效果，但3~5天疗程杀虫不彻底，易复燃，在长期广泛使用单药时可能会使疟原虫较快产生抗性。
2.拓展青蒿素与其他化学药的组方
1982年下半年，军事医学科学院周义清和滕翕和向中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会提出“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”立题申请，得到批准，并获得启动经费。过去复方组方思路是组成药物之间的作用应该是协同增效，代谢半衰期相似。邓蓉仙、滕翕和组织自主研发的本芴醇（也是“523任务”期间的成果之一）与青蒿素组方，并和青蒿素与周效磺胺—乙胺嘧啶（编者注：药物名称）配伍进行比较。在军事医学科学院科研人员进行了相应的药理、毒理等实验研究之后，发现这种组方既显示出速效的特点，又有治愈率高的优点。1992年，全部研究工作完成，并于当年通过新药审评，获得了复方蒿甲醚片新药证书和新药生产批件，由昆明制药厂生产。
为了进一步提高疗效，缩短疗程，延缓抗药性的产生，我国科学家用青蒿素及其衍生物与“523任务”期间或之后植物化学室研究人员研发的新化学抗疟药配伍，不仅发明了蒿甲醚本芴醇复方（coartem），还有双氢青蒿素磷酸哌喹复方（artekin）、青蒿素磷酸萘酚喹复方（arco）、复方哌喹片（CV8）、青蒿素—哌喹片（artequick）等。至今，这些研究还在继续。
青蒿素类抗疟药组成复方或联合用药（ACTs），已被世界卫生组织（WHO）确定为全球治疗疟疾必须使用的唯一用药方法。利用青蒿素类药复方加服小剂量的伯喹（编者注：是一种药物，主要用于根治间日疟和控制疟疾传播）治疗现症病人以阻止疟疾传播的技术，也被WHO确认和推荐。这些都是我国从事“523任务”和青蒿素研究人员的创新。
3.中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会的工作及其国际化
在WHO时任总干事马勒（H. Mahler）博士的倡议下，由联合国开发计划署、世界银行、世界卫生组织热带病研究和培训特别规划署赞助的第四次疟疾化疗科学工作组（SWG-CHEMAL）会议于1981年10月6日至10日在北京召开，大会主题为“抗疟药青蒿素及其衍生物的研究”。会上，中方宣读了7篇研究报告。在分组讨论时，外国专家就相关专题提出进一步研究的建议。双方同意按照会议报告中的内容进行合作，在化疗科学工作组规划范围内制订有关研究计划，以便使这些药物最终能应用于将来的疟疾控制规划。
1981年10月12日，“中国研究机构与疟疾化疗科学工作组之间在抗疟药青蒿素及其衍生物研究的合作”会谈在北京举行。会谈指出了中国在青蒿素及其衍生物的研究中存在的主要问题是药代动力学和毒理学方面的资料不足，会谈还探讨了合作研究的优先计划，目的是为中国对青蒿素及其衍生物进行可能的国际注册打下基础。会谈提出“中国官方将在国内成立一个小型的指导委员会，目的是履行规划和保证有效的组织协调。”
依据卫生部与WHO在1981年10月关于开发青蒿素类化合物作为新的抗疟药在世界范围内推广会谈的精神，1982年1月5日至8日，卫生部、国家医药管理总局在北京召开了青蒿素及其衍生物研究攻关协作会议，制订1982—1983年的研究攻关计划，确定研究的目标与重点为“按照国际新药注册标准要求，优先完成青蒿酯钠水注射剂、蒿甲醚油注射剂和青蒿素口服制剂的临床前药理毒理实验资料，为进一步实现三药商品化和国际注册确立基础”；同时，会上提出了成立研究指导委员会。参会的有中医研究院、军事医学科学院、中国医学科学院、上海医药工业研究院、上海药物所以及广东、广西、云南、山东等省（区）有关科研、院校、药厂的代表共50余人。至此，青蒿素及其衍生物研究指导委员会（简称“青蒿素指导委员会”）基本成立，并且明确了该委员会的主要任务。
在会上，特别强调青蒿素及其衍生物的科研成果是集体的成果，同时对后来的研究提出了两点要求。
关于统一归口问题。青蒿素及其衍生物是国家重点研究项目，有关协作的日常工作由中医研究院牵头负责，遇有重大问题必须报请卫生部、国家医药管理总局审批。它的一切科研成果都是全国多部门、多单位长期共同努力协作的结果。为维护国家利益不受损失，在工作中，凡需向WHO或国外提供有关青蒿素及其衍生物的研究资料、原料、制剂，以及进行各种形式的合作谈判等，均由卫生部外事局统一归口，根据情况由卫生部外事局与有关部门或单位协商处理，或报请上级批准。
要继续发扬全国一盘棋和大协作的精神。会议认为要做好与WHO的技术合作，首先是做好我们国内的协作。青蒿素及其衍生物为我国首创药物，但要真正使这些新药达到国际注册标准，进入国际市场推广应用，还有大量的工作要做。这些不是一个部门、一个单位所能办得到的，必须依靠全国大协作和各部门、各单位共同支持，提倡全国一盘棋的精神，顾全大局，团结攻关。
1982年2月1日至14日，联合国开发计划署、世界银行、世界卫生组织共同组建的热带病研究和培训特别规划（TDR）疟疾化疗科学工作组（SWG/CHEMAL）秘书Trigg博士，药物政策顾问Heiffer博士（美国华盛顿华尔特里德军事医学研究所药物科主任），毒理学专家Cheng Chun Lee（李振钧）博士（美国有害物质环境保护办事处顾问）来华访问，同意从中方提出的合作计划中选出7个项目上报SWG/CHEMAL，并就预期在两年内的开发研究项目、技术要求、资助问题，以及提请WHO考虑的培训计划（5名人员出国学习和举办药代动力学和药物代谢培训班）和到泰国进行青蒿酯钠临床试用等问题，初步达成了共识。后来由于种种原因，中国与WHO之间的合作未能继续。1983年TDR/CHEMAL推荐华尔特·里德陆军研究所与中国合作，但是经过了2年多的谈判，最终不了了之。
在20世纪80年代初期，由于对国外药品注册信息了解不多，以及国外生产厂商的种种担心和国内药物生产标准还不能符合国际标准等种种原因，国内抗疟药打入国际市场成了一个难题。
在军事医学科学院科研人员和国家有关部委的努力下，1989年上半年由国家科委牵头，会同国家医药总局、卫生部、原农业部和经贸部共同召开了“关于推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场”的工作座谈会，周克鼎以前“全国523办公室”秘书和青蒿素指导委员会委员兼秘书的身份参加了此次会议。在会上，他详细阐明了相应的方案，并得到与会者一致认可。会议决定抗疟药国际开发归口国家科委负责，从此推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场工作在国家科委领导下统一对外。
1989年下半年，国家科委社会发展司分别与中信技术公司等国内大型国有外贸公司签订了《开拓青蒿素类抗疟药国际市场合同》。在多方的努力以及克服了种种困难之后，1994年9月20日CIBA-GEIGY（瑞士汽巴嘉基公司，现瑞士诺华公司的前身之一）和中方的《许可和开发协议》正式签署，10月17日得到国家科委社会发展司的批准。1994年12月2日双方联合召开新闻发布会，公布“中瑞双方合作研制开发新一代青蒿素系列抗疟药”。在经过了十几年的摸索与努力后，中国的药品终于成功进入国际市场，这也是中国第一个自主研发进入国际市场的药物。2004年即被WHO正式推荐，一直占据着全球ACT药物的80%以上的份额，有效率一直维持在94%以上，被誉为遏制疟疾的最后防线。在21世纪前15年间为遏制疟疾行动成为全球公共卫生伟大成就之一作出绝对重要的贡献。
4.结语
1967年，大多科研工作处于停顿状态。由于“523任务”是一项国家的战备任务，因此所有的参研单位和人员都奉命而行，使得这项任务能在当时动荡的社会环境下，排除干扰，顺利展开。这项任务既服务于国家外交和政治的需要，同时也有效地推动了我国的新药研发。
青蒿素的研制成功是国家需要与科学研究互动的典范。青蒿素研制的进程并非一帆风顺，而是经历多番周折。在当时中国科研水平和社会经济状况比较差的环境下，通过协作攻关，成功研制出抗疟新药青蒿素，成为世界抗疟药研究的奇迹。
青蒿素研究是一个典型的任务带动科研和学科发展的案例。青蒿素研制集中了国内相当数量的人力、物力和财力。在不长的周期内获得了举世瞩目的成就。与此同时，“523任务”也培养了一大批抗疟药物研究的科研骨干。“523任务”获得的青蒿素及其衍生物、复方已成为当今全球重要的抗疟药物。青蒿素的发现被誉为20世纪后半叶“最伟大的医学创举”。
（文章选编自：黎润红,张大庆.青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药. 中国科学院院刊,2019, 34(9): 1046-1057）