2015年诺贝尔医学奖获奖药物运用案例介绍

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作者:顾剑飞–复旦大学附属华山医院

1、伊维菌素

线虫病治疗药–伊维菌素–粪类圆线虫等:

药物发明者:威廉-坎贝尔(美国);大村智(日本)

粪类圆线虫病由粪类圆线虫感染而引发的疾病,这种线虫病不太容易被临床及时精准地诊断出来。

我们接受筛查的病人中,在外院曾诊断为:周围神经炎;肺淋巴结节病。实践中我们通过普通的临床检查方法:镜下检查,即可发现它。持续跟踪可以观察疗效和判断康复进程。希望您注意到它。

粪类圆线虫(strongyloides stercoralis)是一种兼性寄生虫,在寄生世代中,成虫主要在宿主(如人、狗、猫等)小肠内寄生,幼虫可侵入肺、脑、肝、肾等组织器官,引起粪类圆线虫病(strongvloidiasis)。

一、形态
1.自生世代:虫体细长、体壁薄、角皮具细横纹。雄虫大小约0.04~0.7 mm x 0.04~0.05 mm,尾端向腹面卷曲,具交合刺二根与一根引带。雌虫大小约1.0 mm x 0.05~0.075 mm,尾端尖细,食道呈双球状,阴门位于虫体腹侧中部略后。

杆状蚴头端钝圆,尾部尖细,长约0.2~0.4 mm,口腔短,食道前后膨大呈双球型。

丝状蚴即感染期幼虫,长约0.4~0. 7 mm,食道细长约为体长的 1/2。尾端尖细,呈分叉状。

致病:
粪类圆线虫的致病作用与其感染程度、侵袭部位及人体免疫功能状态密切相关。人感染后可有三病型:
第一类由于有效的免疫应答,清除了轻度感染,而无临床症状;
第二类由于慢性自身感染持续存在,间歇出现胃肠道症状;
第三类是播散性超度感染,在长期使用免疫抑制剂、细胞毒药物、激素或艾滋病患者中可引发播散性重度感染。

有的虫体可寄生在肺,在支气管产卵,并孵出杆状蚴,发育至丝状蚴随痰排出或寄生在泌尿生殖系统,自尿排出的多为杆状蚴。
① 宿主人、狗、猫等
② 寄生部位:成虫寄生在宿主的小肠;蚴虫可侵入人的肺、脑、肝、肾等组织器官。
③ 感染阶段:丝状蚴。
④ 感染方式:经皮肤、黏膜、口腔感染;亦可经体内自身感染:

生活史特点:
① 间接发育:指粪类圆线虫在适宜环境下进行的自生世代发育。
② 直接发育:在外界环境不利下粪类圆线虫进行的寄生世代发育

寄生世代:
粪类圆线虫在宿主体内的生活阶段:包括成虫、虫卵、杆状蚴和丝状蚴。寄生世代,罕见雄虫。

病例1图示

易引发临床误诊的线虫。免疫力低下、缺失者、长期服用免疫抑制剂者易感染。

请看下方视频

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2、青蒿素

疟疾病治疗药–青蒿素–疟原虫

药物发明领衔者:屠呦呦先生(中华人民共和国)

疟疾病是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种,即间日疟原虫,三日疟原虫,恶性疟原虫和卵形疟原虫。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫;其他二种少见,近年偶见国外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵形疟。本病主要表现为周期性规律发作,全身发冷、发热、多汗,长期多次发作后,可引起贫血和脾肿大。

2017 年 10 月 27 日,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考,疟疾(高度流行地区恶性疟原虫感染引起的)在 2A 类致癌物清单中。

2021 年 6 月 30 日,世卫组织宣布中国获得无疟疾认证。

四种常见人类疟原虫模式图

青蒿素治疗前厚血膜涂片观察:虫体较多、粒细胞有疟色素颗粒。

本图片采自新冠发病三年中某个案。患者为中方派遣援非人员。经我院感染科、急诊科、检验医学科联合诊治,抢救重症疟疾病成功。伤病员已重返援非岗位履职。

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3、2015年诺贝尔生理学或医学奖颁奖词全文

网易科技报道 2015-10-06 08:36

网易科技讯 北京时间 10 月 5 日,在皇家卡洛琳医学院举行的诺贝尔大会,决定把 2015 年诺贝尔生理学或医学奖授予爱尔兰科学家威廉·坎贝尔
(William C. Campbell)、日本科学家大村智和中国药学家屠呦呦,其中一半共同授予威廉·坎贝尔和大村智,以表彰他们发现针对蛔虫感染的新疗法(伊维菌素和阿维菌素的发现),另一半则授予屠呦呦,以表彰她发现针对疟疾的新疗法(青蒿素的发现)。

由寄生虫导致的疾病已经困扰人类长达千年之久,也是全球主要医疗健康问题之一。寄生虫疾病对世界最贫困地区人口的影响尤为严重,也是阻碍提升人类健康和幸福的一道巨大屏障。今年的诺奖得主发现了针对极具破坏力的寄生虫疾病的革命性的新疗法。

威廉·坎贝尔和大村智发现了一种新药物,阿维菌素,其衍生物可彻底地降低河盲症和淋巴丝虫病的发病率,同时在其他寄生虫疾病治疗方面也有功效。屠呦呦发现了青蒿素,能极大地降低疟疾患者的死亡率。

这两项发现为人类提供了强有力的新武器,以对抗每年困扰着亿万人的疾病。这在提升人类健康和减轻患者痛苦方面的作用是不可估量的。

2015 年诺贝尔生理学或医学奖用于表彰对某些极具破坏力的寄生虫疾病的新疗法的发现:河盲症、淋巴丝虫病(象皮病)和疟疾,这些疾病的分布地区非常一致,为地图中深蓝色部分。

寄生物可引发毁灭性疾病

我们生活在一个复杂的生物世界里,这个世界里不仅仅有人类和其他大型动物,还有很多其他的生物体,其中有一些对人类是有害的,甚至是致命的。

许多寄生物都能引起疾病。在医学上比较重要的一组是寄生虫(蛔虫),寄生虫折磨着全世界约三分之一的人口,在撒哈拉以南非洲、南亚和中南美洲尤其肆虐。河盲症和淋巴丝虫病都是由寄生虫引起的疾病。从其名称可以看出,河盲症(盘尾丝虫病)最终导致失明,原因是角膜的慢性发炎。淋巴丝虫病困扰着超过 1 亿人,可引起慢性肿胀,和终身感染的、致残的临床表现,包括象皮肿(淋巴水肿)和阴囊鞘膜积液。

疟疾一直伴随着人类,通过蚊子携带的单细胞寄生物传播,寄生物入侵红细胞,引起发烧症状,严重者可造成脑损坏甚至死亡。全世界有超过 34 亿人口有感染疟疾的危险,每年有超过 45万人因此而失去生命,其中大部分是儿童。

从细菌和植物中发现抗寄生虫疾病新疗法

虽然过去的几十年里,对寄生虫病的持续疗法的研究所取得的进展很有限,但是今年的诺奖获得者的成果彻底改变了缓慢的局面。

大村智是日本微生物学家和天然产物分离专家,他专注于研究链霉菌。链霉菌生活在土壤中,因许多种是抗生素的产生菌而且产生抗生素的种类最多而著名(包括 1952 年赛尔曼·瓦克斯曼发现的链霉素)。在掌握了大量培养这些细菌和特性描述的特殊技巧后,大村智成功从土壤样本中分离出新的链霉菌菌株,并在实验室中培养。从几千份不同的培养样品中,他选择了最具活性的 50 份培养菌,用于进一步研究它们对有害微生物所产生的作用。

大村智寻找链霉菌新菌株,作为新活性物质来源。在日本,他把微生物从土壤样本中分离,把它们移至实验室培养并描述了数千份链霉菌培养样本。从中,他选择了约 50 份最具活性的培养菌,其中一份培养出阿维链霉菌,即阿维菌素的产生菌。

威廉·坎贝尔是美国寄生虫生物学专家,他得到了大村智培养的链霉菌培养菌,并研究其功效。坎贝尔发现,其中一份培养菌中的一种成份能显著有效地对抗家养和农场动物身上的寄生虫。该生物活性成份被提纯并命名为阿维菌素,随后通过化学改性成一种更有效的化合物,伊维菌素。伊维菌素后来在寄生虫疾病患者身上试用,可有效杀死寄生幼虫(微丝蚴)。因此,大村智和坎贝尔共同发现了非常有效的治疗寄生虫疾病的新药物。

威廉·坎贝尔发现,大村智的其中一份链霉菌培养菌能有效杀死寄生虫,其活性成份被提纯后成为阿维菌素。阿维菌素被进一步改性为伊维菌素,能高效对抗人畜身上的多种寄生虫,包括引起河盲症和淋巴丝虫病的寄生虫。

疟疾的传统疗法是使用氯喹或奎宁,但疗效逐渐下降。直到上世纪 60 年代,因疗效下降,疟疾发病率逐步上升。当时,屠呦呦从传统中药中寻求帮助,跨越发展疟疾新疗法所遇到的障碍。从一大版关于感染疟疾动物的中医疗法中,她把了从黄花蒿中提取出的青蒿素作为候选。然而,实验结果并不一致,所以她又重新翻看了古中医书籍,根据线索,她成功从黄花蒿中提取出活性成分。屠呦呦是第一个证明青蒿素能高效对抗人畜体内疟疾寄生虫的人。青蒿素能快速杀死疟疾寄生虫幼虫,对严重疟疾患者的疗效非常显著。

屠呦呦在中医古籍中寻找疟疾新疗法。黄花蒿是她的候选,她从中提取出活性成份,青蒿素,是对抗疟疾的特效药。

阿维菌素和青蒿素的发现基本改变了寄生虫疾病的疗法。今天,阿维菌素的衍生物,伊维菌素被运用于世界上每一个寄生虫疾病肆虐的角落。伊维菌素能高效对抗一系列寄生虫,其副作用小,且全球免费供应。伊维菌素在改善贫困地区数百万河盲症和淋巴丝虫病患者的健康和生活方面的作用是不可估量的。伊维菌素的疗效非常显著,以至于让对应的疾病处于灭绝的边缘,这将是人类医学史上的一座丰碑。疟疾每年感染将近 2 亿人。青蒿素制剂被用于世界上所有被疟疾折磨的地方。通过结合疗法,预计疟疾的总体死亡率降低 20%,儿童死亡率降低 30%。就非洲而言,这意味着每年能挽救超过 10 万条生命。

阿维菌素和青蒿素的发现为严重寄生虫疾病的治疗提供了革命性的新疗法。坎贝尔、大村智和屠呦呦改变了寄生虫疾病的治疗方法。他们对人类所做出的贡献是不可磨灭的、不可估量的。

威廉·坎贝尔 1930 年出生于爱尔兰。1952 年于爱尔兰都柏林大学三一学院获得学士学位,1957 年于美国威斯康星大学获得博士学位。从 1957-1990 年,他在默克研究所开展治疗研究,从 1984-1990 年,他任职试验研究和开发院院长兼高级研究员。目前,坎贝尔是美国杜尔大学名誉研究员。

大村智 1935 年出生于日本山梨县,日本公民。1968 年获得东京大学药剂学博士学位,1970 年获得东京大学科学院化学博士学位。1965-1971 年为日本北里研究所研究员,1975-2007 年为北里大学教授。2007 年,大村智被聘为北里大学名誉教授。

屠呦呦 1930 年出生于中国,中国公民。1955 年毕业于北大医学院药学系。1965-1978 年,任中国中医科学院助理教授,1979-1984 年任副院长,1985 年任院长。自 2000 年起,屠呦呦任中国中医研究员首席教授。

(编译:子萌)

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4、延伸

在临床实践中,复旦大学华山医院感染科、中心ICU、急症医学科专家采用了伊维菌素治疗方案、青蒿琥酯联合治疗方案治疗上述二种疾病疗效确切精准,可迅速帮助患者除虫、根治、痊愈。

感谢 2015 年诺贝尔生理学或医学奖获得者的发明让我见识了医药创造的神奇。

粪类圆线虫可以寄生在人体的多个部位,此寄生虫可以通过多种方式导致人体感染,有些患者会通过皮肤接触发生感染,寄生虫的丝状蚴可以侵入皮肤,导致患者皮肤出现斑丘疹,有些患者还可以出现出血点。

寄生虫可以进入人体的消化道,此类主要通过实物发生感染,寄生虫可以导致患者发生肠道炎症,甚至还有可能发生消化道穿孔。

粪类圆线虫的幼虫还可以进入到患者的肺内,导致患者发生过敏性肺炎,甚至发生肺出血。

提示:若有前述所列不适,应及时就诊治疗并定期随访。

这两种疾病均可引起死亡,就诊和诊断者应谨慎处置,以防病亡事例发生。