近年来，我国结直肠癌疾病负担总体呈上升趋势，切实采取有效的疾病预防策略和措施是应对这一不利局面的重要手段。从我国传统中药黄连中提取的小檗碱具有多种生物活性，已发现其在预防结直肠腺瘤摘除后复发中也表现出独特潜力。“消化医声”特别对话上海交通大学医学院附属仁济医院陈萦晅教授，请她解析小檗碱在该领域的研究进展、作用机制及应用前景。
消化医声：小檗碱具有多种生物活性，近年来研究发现它在结直肠癌预防方面也有作用，请您介绍一下当前该方面的主要发现？，时长03:47
陈萦晅教授：小檗碱，俗称黄连素，是从传统中药黄连中提取的主要活性成分，也是黄连之苦的来源。早在东汉《神农本草经》中就有关于黄连功效的记载。1910年，小檗碱的化学结构得以明确，人工合成成为可能，我国也在1975年掌握了小檗碱的化学合成技术。如今，小檗碱作为具有明确化学结构的药物，在全球多地均有应用。
近年来，小檗碱在多疾病领域的作用成为国内多个科研团队的重点方向之一。在结直肠癌预防方面，房静远教授带领我们仁济医院消化道肿瘤亚专业团队，联合解放军总医院第七医学中心、天津医科大学总医院、厦门大学附属中山医院、南方医科大学南方医院、南京大学医学院附属鼓楼医院及同济大学附属上海第十人民医院共7家中心，于2014年发起了一项大规模前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。
该研究共纳入1000多例结直肠腺瘤摘除术后的患者。试验组患者服用小檗碱（每次 0.3 g，每日两次），持续两年。结果显示，小檗碱组的腺瘤再发率为36%，显著低于安慰剂组的47%，相对风险比（RR）约为0.77。这提示小檗碱对腺瘤摘除后的复发具有明确预防作用。且在2年的治疗中，除少数患者出现便秘外，未观察到其他严重不良反应。该研究成果于2020年发表于《柳叶刀·胃肠病与肝病》，并获美国哈佛大学Andrew Chan教授的高度评价，认为其为小檗碱成为结直肠癌预防药物提供了坚实的临床依据。
此外，我们还对原研究队列开展了后续随访，重点观察停药后6至8年的腺瘤再发情况。结果发现，原小檗碱组患者在停药后的腺瘤再发率仍然低于安慰剂组（34.7%对比52.1%）。这说明小檗碱在停药后仍能发挥持久的结直肠腺瘤复发预防效应。
消化医声：小檗碱预防结直肠腺瘤摘除后复发，特别是停药后持久保护的可能机制是什么？，时长01:58
陈萦晅教授：小檗碱口服后血药浓度较低，提示其吸收效率有限，这让我们将目光转向“肠道局部作用”——目前研究提示，小檗碱预防结直肠腺瘤复发的效应可能与调节肠道菌群密切相关。这一结论也得到其他疾病领域研究的佐证：宁光院士团队发现小檗碱可改善糖尿病患者的肠道菌群结构；蒋建东院士与王岩教授团队发现小檗碱可通过调节肠道菌群及其代谢产物，在高尿酸血症的治疗中发挥作用等。
我们利用多中心研究中收集的粪便样本，进行宏基因组测序，并结合动物模型验证，发现小檗碱组中无腺瘤复发的患者肠道小韦荣球菌丰度显著下降，提示小檗碱也许能抑制该有害菌的生长，从而间接发挥抑癌效应。
消化医声：您如何看待结直肠癌的化学预防以及小檗碱在其中的应用前景？，时长01:51
陈萦晅教授： 一款理想的化学预防药物应具备有效、安全、经济及机制明确等特点。通过前期文献检索与临床研究梳理，现有结直肠癌化学预防领域的候选药物仍存在诸多局限：
①低剂量阿司匹林：有一定预防作用，但存在消化道出血风险；②Cox-2抑制剂：预防作用较为明确，但同样存在心血管不良反应；③钙/维生素D：研究结果不一致，早期研究认为其有潜力，但2015年《新英格兰医学杂志》发表的研究显示，单独使用钙或维生素D和联合使用二者，均未观察到对结直肠腺瘤摘除后复发的保护作用，后续长达4.6年的随访也维持这一阴性结果；④二甲双胍：相关随机对照试验样本量较小（仅130余例），证据有限。
正是基于现有药物的局限性，我们团队希望寻找 “临床证据坚实、不良反应小、价格亲民” 的替代方案，小檗碱的研究由此展开。不过我们现有的研究证据主要支持小檗碱在腺瘤二级预防中的应用，即预防腺瘤摘除术后的再发，而非初发腺瘤的一级预防。
消化医声：在验证小檗碱预防肿瘤的确切机制和关键通路方面，您的团队未来有何计划？，时长01:39
陈萦晅教授：目前我们对小檗碱预防结直肠癌机制的探索仍在持续推进中。我们已发表于《中华医学杂志》的一项研究显示，小檗碱在抑制小韦荣球菌生长的同时，还能提高某些有益菌的丰度。我们正在对相关机制做进一步研究，期待未来能揭示其作用通路。
此外，杨仕明教授团队近期发表的研究指出，肠道菌群可增强小檗碱生物活性代谢产物的生成。这说明小檗碱与肠道菌群之间可能存在双向调节——一方面，肠道菌群促进小檗碱代谢活性产物的生成；另一方面，小檗碱影响菌群丰度、结构及代谢产物。总之，这一领域仍有广阔的研究空间。
我们希望通过这些研究的深入挖掘，让小檗碱这一源自传统中药的“老药”，在现代医学中焕发青春。