国际肝病2025年8月16日 18:59北京 2人
编者按
慢性乙型肝炎（CHB）由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起，全球约2.54亿人受其困扰，是肝硬化和肝细胞癌的主要诱因。目前的核苷（酸）类似物（NA）和干扰素-α（IFN-α）治疗虽能抑制病毒复制，却难以清除病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）这一核心储存库，实现临床治愈仍是难题。近期发表于Gut的一项原创研究，揭示了甘氨酸与IFN-α分阶段联合治疗在抑制HBsAg和HBV cccDNA中的显著潜力，为CHB治疗开辟了新路径。
HBV的慢性感染依赖于cccDNA在肝细胞核内的持续存在，它作为病毒复制的“模板”，对现有抗病毒药物具有耐药性，是临床治愈的主要障碍。现有研究发现，肝细胞增殖可通过分裂时不忠实复制cccDNA至子细胞，实现其稀释甚至清除，这一机制为靶向cccDNA提供了新思路。
甘氨酸作为一种非必需氨基酸，已被证实具有抗炎、抗凋亡及促进细胞再生等多种生物学功能，在非酒精性脂肪肝、肝移植等肝脏疾病中显示出保护作用。基于此，研究团队推测甘氨酸可能通过促进肝细胞增殖干预HBV感染，并探索其与IFN-α联合使用的协同效应。
文章发表封图
该研究纳入89例健康人和496例HBV感染者，其中30例接受NA治疗、42例接受聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）治疗，通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测血清甘氨酸水平，并结合受试者工作特征曲线（ROC）分析其诊断价值。在HepG2-NTCP、HepAD38等HBV感染细胞系中，通过剂量反应实验、转录组测序、代谢组学等方法，探究甘氨酸对HBV复制及肝细胞增殖的影响。研究者还构建了rAAV8介导的HBV感染C57BL/6和C3H小鼠模型，评估甘氨酸单药及与IFN-α分阶段联合治疗的抗病毒效果及安全性。
研究发现，HBV感染者血清甘氨酸水平显著高于健康人，且在免疫反应期（IA）患者中升高最为明显（约为健康人的2倍）。更重要的是，血清甘氨酸与反映肝损伤的丙氨酸转氨酶（ALT）水平呈强正相关（R=0.7650），ROC曲线显示其区分HBeAg阳性CHB患者与健康人的曲线下面积（AUC）达0.9701，提示其可能作为肝损伤的新型标志物。此外，接受抗病毒治疗后患者的血清甘氨酸水平显著下降，进一步支持其与肝损伤程度的关联（图1）。
图1. HBV感染患者循环甘氨酸水平分析
（源自文献）
在细胞实验中，1.2 mM甘氨酸可使HBV感染细胞的HBsAg、HBeAg、pgRNA及HBV DNA水平显著降低，其中HBeAg抑制率接近70%，cccDNA水平减少约50%。动物实验中，接受5%甘氨酸饮食的HBV感染小鼠，血清及肝脏中的病毒标志物均显著下调，验证了甘氨酸的抗病毒作用。
机制研究表明，甘氨酸通过两条路径促进肝细胞增殖：（1）经甘氨酸转运体-1（GlyT1）进入细胞后，代谢为一碳单位，激活mTORC1信号通路，促进细胞周期相关基因（如CDK1、CCND1）表达，加速肝细胞分裂；（2）通过甘氨酸受体抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路，减少肝内炎症，为肝细胞再生创造有利环境。
单独使用甘氨酸对HBsAg的抑制效果有限，研究团队基于“低血清甘氨酸更利于IFN-α应答”的临床发现（IFN-α持续应答者基线甘氨酸水平显著低于无应答者），设计了分阶段联合方案：先每周两次注射IFN-α，再每周3天补充5%甘氨酸，持续3周。
结果显示，该方案使小鼠血清HBsAg水平降低60%，cccDNA和pgRNA水平显著下调，同时肝内炎症、纤维化程度及ALT、AST等肝损伤指标均明显改善。更重要的是，联合治疗未对肾脏功能产生不良影响，显示出良好的安全性。
讨 论
该研究首次证实甘氨酸可通过“促进肝细胞增殖-稀释cccDNA”的独特机制抑制HBV，其双重作用（增殖促进+炎症抑制）为理解氨基酸代谢与病毒感染的相互作用提供了新视角。同时，分阶段联合治疗策略突破了传统联合用药的局限，为优化IFN-α治疗方案提供了理论依据。
血清甘氨酸可辅助区分HBV感染阶段（如免疫耐受期与免疫反应期），监测治疗效果，减少肝活检需求；甘氨酸来源广泛、成本低廉，其与IFN-α的分阶段联合方案不仅提升抗病毒效果，还可能降低长期用药的不良反应，尤其适用于cccDNA高负荷患者；动物实验证实联合治疗对肝肾功能无显著影响，为后续临床试验奠定基础。
研究也存在一定局限：甘氨酸对整合型HBV DNA（HBsAg的主要来源）的作用有限，需结合RNA干扰等技术进一步优化；长期使用甘氨酸可能导致肝细胞增殖能力耗竭，需探索脉冲式给药等方案平衡疗效与安全性。未来研究需在肝硬化患者中验证其安全性，并通过单细胞基因组技术解析cccDNA清除的动态过程。
小 结
甘氨酸与IFN-α的分阶段联合治疗，通过靶向cccDNA和HBsAg的双重目标，为CHB的临床治愈提供了“低成本、高潜力”的新策略。随着临床转化研究的推进，这一发现有望改变CHB的治疗格局，让更多患者实现功能性治愈的目标。
参考文献：Lin C, Huang Y, Ran N, et al. Therapeutic inhibition of HBsAg and HBV cccDNA through a novel phased combination treatment: glycine and interferon-α. Gut. Published online July 11, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-334813